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《核酸研究》（Nucleic Acids Research）發表了中科院生化與細胞所題為“Translational fidelity maintenance preventing Ser mis-incorporation at Thr codon in protein from eukaryote”的研究成果，報道了真核生物蛋白質合成過程中，防止蘇氨酸（Thr）密碼子上誤摻入絲氨酸（Ser）的調控機理。

蛋白質的生物合成是細胞內zui為復雜和重要的系統工程之一。蛋白質生物合成的*步是氨基酰-tRNA合成酶（aaRS）催化相應tRNA與氨基酸之間的酯化反應，也稱為tRNA的氨基酰化反應,通常該反應由*步氨基酸活化反應和第二步氨基酰化反應組成。其產物氨基酰-tRNA是蛋白質合成的原料，在核糖體上按照mRNA的序列催化生成蛋白質。20種aaRS 按結構和tRNA的氨基酰化部位可以分為2大類，每類10種aaRS，它們的催化反應是生物合成的限速步驟，對蛋白質合成進行質量控制，直接影響著新生多肽鏈的功能，進而影響細胞的生物學特性。

蘇氨酰-tRNA合成酶（ThrRS）屬于第二類aaRS，負責催化Thr與對應tRNAThr之間的氨基酰化反應，生成蘇氨酰-tRNA（Thr-tRNAThr）, Thr-tRNAThr進而被延伸因子轉運到核糖體上參與蛋白質的生物合成。在此過程中，ThrRS必須地選擇對應的氨基酸與tRNA。但是Thr在細胞質內的類似物Ser很容易被ThrRS誤識別、誤活化和誤氨基酰化。因此，ThrRS必須通過水解反應去除誤活化的Ser,該反應稱為編校反應。氨基酰化反應與編校反應對于細胞的正常生理與代謝具有重要作用。截止目前，對于真核生物細胞質ThrRS所催化的氨基酰化反應以及編校反應機理的認識都處于空白階段。

王恩多研究組副研究員周小龍博士、碩博連讀研究生阮志榮等系統分析了真核生物細胞質ThrRS以及它們的進化途徑;分析了特異性存在真核生物ThrRS的N端延伸的生物學意義;分析了ScThrRS識別Thr與其他Thr類似物（Ser, Val, Cys, Gly, Ala）的情況;系統闡明了ScThrRS催化的編校反應的機理，并量化了各條反應途徑在整個編校反應中所占的比例與作用;鑒定了對于編校反應至關重要的關鍵核苷酸殘基;系統研究了在各步反應中執行關鍵作用了氨基酸殘基;同時構建了上*個釀酒酵母ScThrRS基因的單倍體敲除株，通過體內遺傳學實驗研究了某些特定的關鍵氨基酸殘基在氨基酰化反應以及編校反應中的作用，也利用這一良好平臺研究不同種屬ThrRS對釀酒酵母tRNAThr的跨種屬交叉識別;zui后，通過體內遺傳學實驗以及體外蛋白質組學分析表明，即使在非常嚴峻的生長環境下，釀酒酵母依然可以忍耐ThrRS的編校結構域關鍵氨基酸的突變，暗示了酵母延伸因子和/或核糖體可以進一步對生成的誤氨基酰產物Ser-tRNAThr進行蛋白質合成中的質量控制。

該工作得到了國家自然科學基金、科技部重大科學研究計劃、中國科學院上海生命科學研究院青年人才領域前沿項目等項目

的資助。

原文摘要：

Translational fidelity maintenance preventing Ser mis-incorporation at Thr codon in protein from eukaryote

Zhou XL, Ruan ZR, Huang Q, Tan M, Wang ED.

Aminoacyl-tRNA synthetase （aaRS） catalyzes the first step of protein synthesis, producing aminoacyl-tRNAs as building blocks. Eukaryotic aaRS differs from its prokaryotic counterpart in terminal extension or insertion. Moreover, the editing function of aaRSs is an indispensable checkpoint excluding non-cognate amino acids at a given codon and ensuring overall translational fidelity. We found higher eukaryotes encode two cytoplasmic threonyl-tRNA synthetases （ThrRSs） with difference in N-terminus. The longer isoform is more closely related to the ThrRSs of higher eukaryotes than to those of lower eukaryotes. A yeast strain was generated to include deletion of the thrS gene encoding ThrRS. Combining in vitro biochemical and in vivo genetic data, ThrRSs from eukaryotic cytoplasm were systematically analyzed, and role of the eukaryotic cytoplasmic ThrRS-specific N-terminal extension was elucidated. Furthermore, the mechanisms of aminoacylation and editing activity mediated by Saccharomyces cerevisiae ThrRS （ScThrRS） were clarified. Interestingly, yeast cells were tolerant of variation at the editing active sites of ScThrRS without significant Thr-to-Ser conversion in the proteome even under significant environmental stress, implying checkpoints downstream of aminoacylation to provide a further quality control mechanism for the yeast translation system. This study has provided the first comprehensive elucidation of the translational fidelity control mechanism of eukaryotic ThrRS.