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2024-11-1 閱讀(152)
諾如病毒
硬化蛋白(Sclerostin, SOST)主要是骨基質中成熟骨細胞分泌的，由SOST基因編碼具有抑制骨形成作用的糖蛋白。SOST最初是在兩種罕見病—硬化癥 (Sclerosteosis) 和范·布克文病 (Van Buchem’s disease) 的發病機制中被發現的。Sclerostin通過抑制經典Wnt信號通路來控制成骨細胞的骨骼形成，并且它參與了多種不同骨骼疾病的發生過程。
每年全球有超過150萬的癌癥骨轉移患者。骨質疏松癥是癌癥骨轉移的危險因素，抗骨質疏松藥物已被用作癌癥骨轉移患者的常規治療。在2019年上市的抗Sclerostin 抗體羅莫單抗(Romosozumab)已被批準用于治療骨質疏松癥。羅莫單抗可結合骨間質中的SOST促進成骨。
雖然硬化蛋白主要由骨細胞分泌，但在軟骨細胞和破骨細胞中也有發現。除骨外，在肺、腎、肝以及附睪、幽門括約肌、小腦和胚胎手中均發現有硬化蛋白。血清硬化蛋白水平升高在有或沒有腎臟疾病的人血管鈣化中被發現。另外也有文獻報道硬化蛋白在心臟、主動脈、冠狀動脈和外周動脈中也有表達。由此可見，硬化蛋白是一個潛力的藥物靶點。
SOST的作用機制與骨骼疾病
硬化蛋白是一種含有213個氨基酸的分泌性糖蛋白，相對分子量為40 kDa。人與小鼠和大鼠的硬化蛋白氨基酸序列同源性分別為88%和89%。硬化蛋白的表達可受到多種因素的調節，如機械應力、氧、激素和轉錄因子等。硬化蛋白通過調節成骨前細胞和成骨細胞的增殖、分化、礦化和凋亡，有效抑制骨形成。硬化蛋白缺乏導致人和實驗動物的骨量增高。相反，小鼠的硬化蛋白過表達會導致骨量和體積的顯著減少。硬化蛋白含有一個半胱氨酸結，該結基序與同樣含有半胱氨酸結的神經母細胞瘤（DAN）蛋白家族的差異篩選選擇基因畸變有20-24%的相似性。DAN蛋白已被證明通過拮抗骨形態發生蛋白（BMPs）來抑制成骨。因此，早期的研究推測硬化蛋白也可作為BMP拮抗劑抑制骨形成。然而，隨后的研究證實，硬化蛋白對成骨的負面影響主要是通過阻斷 Wnt/β-catenin信號通路而不是BMP通路來實現的。Wnt蛋白對骨骼的形成和發育至關重要。硬化蛋白與低密度脂蛋白受體蛋白（LPR）5/6競爭性結合，減少其與Wnt蛋白和卷曲受體的結合，阻斷Wnt/β-catenin通路的激活，促進β-catenin的泛素化降解，阻斷其核輸入，抑制成骨功能造骨細胞。此外，一些研究表明，硬化蛋白在骨吸收中也起著重要作用。核因子（NFκB）配體受體激活因子（Receptor activator of nuclear factor-κB ligand， RANKL）是破骨細胞分化活化的關鍵因子。骨保護素（OPG）是RANKL下調骨吸收的誘餌受體。在成骨細胞和前成骨細胞中，硬化蛋白增加RANKL的產生，同時減少OPG的產生激活破骨細胞，促進破骨細胞生成。
骨質疏松癥的特點是由于骨形成和骨吸收之間的不平衡導致骨礦物質密度降低。骨重塑在細胞水平上被破壞，破骨細胞的骨吸收超過成骨細胞的骨形成。此外，絕經后女性雌激素水平降低可刺激成骨細胞凋亡，促進破骨細胞活性。雌激素與Wnt信號通路上調共同促進成骨分化。在骨細胞特異性雌激素受體敲除小鼠中，SOST基因表達的升高暗示了雌激素在調節骨細胞分泌硬化蛋白中的作用。雌激素缺乏結果引起硬化蛋白表達增加。絕經后婦女的血清硬化蛋白高于絕經前婦女，而選擇性雌激素受體調節劑（SERMs）治療骨質疏松癥可降低血清硬化蛋白水平。此外，在老年女性中，Sclerostin表達升高。硬化蛋白作為Wnt信號通路的抑制劑，可阻止成骨細胞的形成和OPG的產生，抑制破骨細胞介導的骨形成，并通過刺激骨細胞的RANKL表達來增加骨吸收。考慮到其在骨穩態中的作用，用抗硬化蛋白抗體靶向硬化蛋白被證明是治療骨質疏松癥的有效方法。在四項III期臨床試驗中，抗硬化蛋白單克隆抗體romosozumab可增加骨密度，刺激骨形成，抑制骨吸收。
SOST與潛在的心血管疾病
硬化蛋白在廣泛分布于心血管系統的VSMC (vascular smooth muscle cell, VSMC)中表達，并與許多血管疾病有關。動物研究表明，在腹主動脈瘤AAA、動脈粥樣硬化和心臟破裂中存在硬化蛋白缺乏，并發現其在動脈鈣化部位上調。有報告指出，導致動脈硬化蛋白表達降低的基因變異增加了高血壓和糖尿病的患病率，并提高了心血管事件的風險。
不過，目前可用的數據并沒有一致和令人信服的證據表明硬化蛋白抑制會增加心血管事件的風險，需要進一步評估這一點。
SOST藥物在研進展
除已上市的Romosozumab抗體外，目前僅有三款靶向SOST的藥物處于臨床階段。
SOST細胞篩選模型
針對SOST及相關信號通路藥物的開發，科佰生物也及時開發了SOST的報告基因細胞篩選模型，主要用于硬化蛋白中和抗體藥物的研發。
Figure 4. Dose Responese of SOST Neutralization Ab to Rescue the Inhibition of Recombinant hWnt-3a Induced Reporter Activity by SOST in SOST Effector Reporter Cell (C29).
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