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2024-10-24 閱讀(235)
靶點介紹
淋巴素β受體（LTBR），又稱腫瘤壞死因子受體超家族成員3 （TNFRSF3），參與細胞凋亡和細胞因子釋放的細胞表面受體。LTBR是一種Ⅰ型單跨膜蛋白，是腫瘤壞死因子受體（TNFR）家族的成員，在次級淋巴器官的發(fā)育中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。LTBR由多種免疫細胞表達，包括淋巴基質(zhì)細胞、內(nèi)皮細胞、上皮細胞和髓系細胞；而在T 細胞、B 細胞和NK 細胞中不表達。
糖基化的LTβR是一個61 kDa的蛋白；在沒有糖基化修飾的情況下，其理論質(zhì)量降低到47 kDa。該蛋白的胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域由175個氨基酸組成，包括靠近細胞膜的區(qū)域，具有豐富的脯氨酸殘基，這是LTβR與其他TNFR家族蛋白（CD40、CD30、HVEM和CD27）共同的特征，這些蛋白直接與TNF受體相關(guān)因子（TRAF）蛋白相互作用。
TLS
三級淋巴結(jié)構(gòu)（Tertiary lymphoid structures，TLS），又名第三淋巴樣器官或異位淋巴樣結(jié)構(gòu)，在成纖維細胞網(wǎng)絡(luò)上形成的有組織的淋巴樣聚集體，主要含有 B 細胞、濾泡樹突狀細胞、T 細胞、成纖維網(wǎng)狀細胞、基質(zhì)細胞、樹突細胞、中性粒細胞、巨噬細胞和內(nèi)皮細胞，一般出現(xiàn)于自身免疫性疾病、慢性感染、癌癥所致的慢性炎癥組織中。研究發(fā)現(xiàn)，TLS的形成和成熟與抗PD-1治療的反應(yīng)之間存在關(guān)聯(lián)，并且腫瘤內(nèi) TLS 的存在和其數(shù)量、密度與多種癌癥類型的腫瘤免疫治療良好預(yù)后有較高的相關(guān)性。
LTBR配體
LTBR有兩種不同的天然配體，LTα1β2和LIGHT （TNFSF14）。LTα1β2不與除LTBR之外的任何其他分子結(jié)合；而LIGHT還與 HVEM結(jié)合。膜結(jié)合和可溶性形式的LIGHT都與LTβR結(jié)合，而LTα1β2是一種純粹的膜結(jié)合蛋白，由LTβ亞基錨定。此外，DcR3是在多種不同的惡性腫瘤中發(fā)現(xiàn)的一種分泌因子，如肺癌、結(jié)腸癌、胃腸道和腦癌，它與LIGHT結(jié)合并阻斷LTβR和LIGHT的相互作用。除了LTα1β2， LTα還以分泌的三聚體形式存在（LTα3），它不與LTβR結(jié)合，對TNFR1和TNFR2具有親和力。LTβR的膜結(jié)合配體LTα1β2主要在T細胞和B細胞上表達，而T細胞和B細胞缺乏LTβR的表達，這表明LTα1β2-LTβR信號在淋巴細胞和LTβR承載細胞之間的通訊中具有作用。
Figure 1：腫瘤壞死因子/淋巴素的配體和受體
信號通路
LTBR 信號傳導(dǎo)具有多效性功能，包括控制淋巴器官發(fā)育、由于維持完整的淋巴結(jié)構(gòu)而支持針對病原體的有效免疫反應(yīng)、誘導(dǎo)三級淋巴結(jié)構(gòu)（LTS）、肝臟再生或控制脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)。通過LTBR 的信號傳導(dǎo)包括非經(jīng)典/經(jīng)典NF-κB 途徑，從而誘導(dǎo)趨化因子、細胞因子或粘附分子表達、細胞增殖和細胞存活。LTα1β2與LTβR的結(jié)合啟動TRAF2和TRAF3向LTβR復(fù)合物募集，其中TRAF2和TRAF3被cIAP1/2降解，導(dǎo)致NF-κ b誘導(dǎo)激酶（NIK）的穩(wěn)定和積累。NIK與IKKα復(fù)合物被激活并導(dǎo)致同二聚體IKKα磷酸化。最終，與RelB結(jié)合的p100前體被切割成p52，并導(dǎo)致RelB-p52異二聚體復(fù)合體易位到細胞核，啟動趨化因子基因轉(zhuǎn)錄。LTβR連接還激活I(lǐng)KKα/β磷酸化和RelA/p50核易位，從而導(dǎo)致炎癥和細胞粘附分子的基因轉(zhuǎn)錄。
Figure 2：LTβR信號通路
藥物研發(fā)進展
目前，針對LTβR靶點的藥物布局較少，僅輝瑞、Mestag Therapeutics和傳奇有涉獵。輝瑞的PF-07329640的作用機制是激活LTβR受體并誘導(dǎo)LTS的形成和成熟；Mestag Therapeutics的M-300的作用機制是激活LTβR受體與FAP相結(jié)合并誘導(dǎo)LTS的形成。
LTβR細胞篩選模型
為助力LTβR靶點藥物研發(fā)，南京科佰開發(fā)了LTBR Effector Reporter Cell報告基因細胞篩選模型。部分細胞產(chǎn)品驗證結(jié)果如下：
LTBR Effector Reporter Cell CBP74259
Figure 3：LTBR Effector Reporter Cell流式驗證結(jié)果
Figure 4：LTBR Effector Reporter Cell功能驗證結(jié)果
