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自由基在內(nèi)毒素血癥中對(duì)各組織細(xì)胞損傷的作用已被廣泛而深入地研究。盡管對(duì)內(nèi)毒素血癥時(shí)自由基損傷的程度尚未得出最后結(jié)論,但許多研究已證實(shí),自由基確實(shí)參與了內(nèi)毒素血癥的組織損傷作用。目前研究自由基是否參與某一疾病的措施主要有兩個(gè),即:①直接分析組織和血漿中的自由基。②采用自由基清除劑及抗氧化劑。
一、直接測(cè)定
由于氧自由基的半衰期甚短,因而使直接測(cè)定組織或血漿中的自由基非常困難。Baldwin報(bào)道,采用直接測(cè)定法測(cè)得急性肺損傷患者組織H2O2水平明顯升高。之后,Sznajder等也報(bào)道腦損傷及敗血癥患者血漿中的H2O2水平也增高。
二、間接測(cè)定
由于直接測(cè)定自由基困難復(fù)雜,因此人們常應(yīng)用間接測(cè)定法來(lái)研究氧自由基。因?yàn)轶w內(nèi)到處均存在著抗氧化系統(tǒng),而自由基的產(chǎn)生必須伴有體內(nèi)抗氧化劑的減少,因此分析體內(nèi)抗氧化劑的含量同樣能推斷自由基產(chǎn)生的量。
1.抗氨化劑分析結(jié)果
最有代表性的抗氧化劑是維生素E,抗休克成功者休克模型中發(fā)現(xiàn)維生素E水平可回升至正常水平。Takeda等對(duì)重危手術(shù)患者的研究表明,患者血漿維生素E水平為5~6mg/L,與維生素E缺乏患者的水平相似。另外,研究者還發(fā)現(xiàn)﹐硫-巴-比-妥-酸反應(yīng)物(thiobarbituric-acid-reactive substances,TBAR-S)的血漿水平與脂過(guò)氧化反應(yīng)一致。急性肺損傷患者中也發(fā)現(xiàn)了類似情況。有報(bào)道,嚴(yán)重?zé)齻颊哐獫{中的5,5-二硫-2-硝基苯酸反應(yīng)物(5,5-dithio-nitrobenzoic-acid-reactive substance,DINB)疏基及維生素E水平均下降。敗血癥及MODS患者的血漿酮蛋白水平降低、TBAR-S水平增加。
2脂過(guò)氨化產(chǎn)物測(cè)定
氧自由基能攻擊生物膜磷脂中的多不飽和脂肪酸(polyunsaturated fatty acid,PUFA)而引發(fā)脂質(zhì)過(guò)氧化作用,并形成脂質(zhì)過(guò)氧化物(lipid peroxide,ROOH),其中最主要的是氫過(guò)氧化物和內(nèi)過(guò)氧化物。在過(guò)氧化條件下,脂質(zhì)過(guò)氧化物極不穩(wěn)定,能分解成一系列復(fù)雜產(chǎn)物,包括氧自由基。因此,應(yīng)同時(shí)監(jiān)測(cè)數(shù)種產(chǎn)物。除乙醛外,估計(jì)磷脂上的羥基也是脂質(zhì)過(guò)氧化的指標(biāo)之一。創(chuàng)傷、燒傷患者及動(dòng)物模型的血及組織中的脂過(guò)氧化產(chǎn)物可有增加。大鼠注射內(nèi)毒素后,血漿中TBAR-S水平暫時(shí)升高。Peavy及Fairchild發(fā)現(xiàn),在內(nèi)毒素注射后,小鼠有TBAR-S水平增高,其呼出的氣體中有乙烷。內(nèi)毒素血癥綿羊的動(dòng)脈血中有結(jié)合雙烯(conjugated dienes)水平增加,但在靜脈血中卻未見(jiàn)有雙烯水平增加。注射高劑量?jī)?nèi)毒素后,綿羊肺組織中有TBAR-S的增加,但低劑量及中等劑量?jī)?nèi)毒素則不引起肺組織TBAR-S水平的變化。重?;颊撸貏e是伴有ARDS的患者血中H2O2濃度則增加。
三、氧自由基清除劑應(yīng)用后的證據(jù)
由于直接或間接測(cè)定氧自由基困難,多數(shù)提示氧自由基參與各疾病的組織損傷證據(jù)均來(lái)自氧自由基清除劑,即抗氧化劑及離子鰲合劑,因?yàn)檫@兩種酶可防止自由基的連鎖反應(yīng),但由于其半衰期較短,應(yīng)用時(shí)困難較多。研究表明,SOD不能減少低血容量性休克動(dòng)物的維生素E及疏基水平,不能使增加的TBAR-S水平降低,也不能阻止各組織的損傷。SOD對(duì)內(nèi)毒素血癥及敗血癥患者應(yīng)用的結(jié)果不一,許多研究者報(bào)道SOD對(duì)豬、兔及大鼠的呼吸衰竭無(wú)作用,而在綿羊中有進(jìn)一步使病情惡化的趨勢(shì)。相反,另一部分報(bào)道認(rèn)為SOD對(duì)內(nèi)毒素誘導(dǎo)的肺水腫大鼠及小鼠有用。過(guò)氧化氫酶的作用也是如此,其對(duì)綿羊有保護(hù)作用,但對(duì)山羊則無(wú)作用。盡管上述的研究結(jié)果不同,但對(duì)脂質(zhì)過(guò)氧化產(chǎn)物的檢測(cè)則發(fā)現(xiàn)應(yīng)用SOD或過(guò)氧化氫酶后可減少脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)。
四、離子螯合劑應(yīng)用后的證據(jù)
由于·OH的生成是金屬依賴性的,因此金屬離子鰲合劑主要應(yīng)用于阻止·OH的產(chǎn)生。盡管許多研究表明離子螯合劑(deferoxamine)對(duì)失血性休克有益,能增加實(shí)驗(yàn)狗的生存率,且對(duì)其他創(chuàng)傷所致的休克也有一定保護(hù)作用,但對(duì)內(nèi)毒素血癥及敗血癥的動(dòng)物則無(wú)效。
五、黃嘌哈氧化酶阻滯劑及合成抗氧化劑證據(jù)
研究顯示,別嘌醇(allopurinal)及氧嘌呤醇(oxypurinol)對(duì)缺血-再灌注動(dòng)物有明確的保護(hù)作用,可能是減少了氧自由基對(duì)肺組織的損傷或阻止了十二烷基釋放的結(jié)果。N-乙酰半胱氨酸(N-acetylcysteine,NAC)能保護(hù)內(nèi)毒素誘發(fā)的肝損傷,也可能與減少自由基有關(guān)。
總之,氧自由基參與了內(nèi)毒素血癥的組織損傷作用,但其在組織損傷作用中的地位還不甚清楚。
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