科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了機(jī)體生物事件鏈中的一種關(guān)鍵分子，這些事件會導(dǎo)致脂肪肝疾病，2型糖尿病和其他與肥胖有關(guān)的代謝異常疾病。通過阻擋這種分子，研究人員就能夠扭轉(zhuǎn)肥胖小鼠中其引發(fā)一些病理發(fā)展。這項(xiàng)研究結(jié)果刊登在《美國國家*院刊》（PNAS）雜志上。 MIR-34A是一種小分子RNA，在肥胖小鼠和患有脂肪肝的患者體內(nèi)高于正常水平表達(dá)，在這項(xiàng)新研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)了miR-34a會抑制一種蛋白受體——稱為β-Klotho的表達(dá)，后者是肝臟必需的代謝信號，而這正阻礙了正常葡萄糖的攝取，糖原和蛋白的合成及其他代謝活動。領(lǐng)導(dǎo)這一研究的是伊利諾伊大學(xué)分子和生理學(xué)教授Jongsook Kim Kemper，她表示，β-Klotho對來自小腸的信號作出應(yīng)答，能維持肝功能正常，但是對于肥胖患者來說，miR-34a的水平遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于正常水平，從而導(dǎo)致β-KLOTHO的水平非常低。

      “對下游的影響就是血液中的葡萄糖越多，肝臟中的脂肪也就越多，”她說。

       這種影響十分顯著，研究人員分析了肥胖小鼠肝組織切片，發(fā)現(xiàn)上面覆滿了脂肪，而正常小鼠肝臟中只有極少量的脂肪。

       研究人員利用RNA互補(bǔ)鏈（也稱為反義RNA）中和肥胖小鼠中的miR-34a，這種治療方法能改善“新陳代謝，包括降低肝臟脂肪，改善血液中的葡萄糖水平，”Kemper說。這項(xiàng)研究獲得了美國國立衛(wèi)生研究院和美國糖尿病協(xié)會的資助。miRNAszui早是在上世紀(jì)90年代初，Lee和Wightman等通過在線蟲中分析發(fā)育時(shí)間突變體發(fā)現(xiàn)。但直到2001年后，才出現(xiàn)了集中研究這些調(diào)控性RNAs的專門領(lǐng)域，隨后科學(xué)家們在線蟲、果蠅和哺乳動物中鑒別出大量內(nèi)源表達(dá)的小RNAs。在此后的10年里，miRNA生物學(xué)研究獲得了令人矚目的關(guān)注，取得了飛速的發(fā)展。

       miRNAszui先被發(fā)現(xiàn)的功能之一是其在發(fā)育轉(zhuǎn)化中的幫助作用。來自的科學(xué)家們通過果蠅，魚類，小鼠中的基因表達(dá)分析，發(fā)現(xiàn)miRNAs及其靶標(biāo)常常會出現(xiàn)組織互斥RNA表達(dá)，尤其是來自同一祖先的相鄰組織。這說明miRNAs能通過抑制遺漏轉(zhuǎn)錄（leaky transcripts），加強(qiáng)轉(zhuǎn)錄的基因表達(dá)程序。而對于miRNAs與肥胖，糖尿病等疾病的關(guān)聯(lián)，科學(xué)家已獲得了不少重要的成果，比如近期德國的科學(xué)家們就揭示了體重與2型糖尿病的分子機(jī)制。研究人員發(fā)現(xiàn)肥胖小鼠中miRNA-143水平增高抑制了胰島素誘導(dǎo)的AKT酶激活，使得胰島素?zé)o法發(fā)揮降血糖效應(yīng)而導(dǎo)致了血糖水平失衡。

       另外一些公司也利用這種小分子治療糖尿病和肥胖，早在幾年前，一公司就開始對一種針對RIP140，利用小干擾RNA（siRNA）來治療2型糖尿病和肥胖的方法進(jìn)行動物實(shí)驗(yàn)。這項(xiàng)工作是由來自麻省大學(xué)醫(yī)學(xué)系的Michael P. Czech教授和倫敦*學(xué)院的Malcolm Parker博士獨(dú)立完成。研究人員發(fā)現(xiàn)通過刪除或用RNAi干擾方法對RIP140基因進(jìn)行抑制可以加速動物和脂肪細(xì)胞中脂肪的燃燒速度。