化學(xué)藥物（原料藥和制劑）穩(wěn)定性研究

技術(shù)指導(dǎo)原則

一、概述

原料藥或制劑的穩(wěn)定性是指其保持物理、化學(xué)、生物學(xué)和微生物學(xué)特性的能力。穩(wěn)定性研究是基于對原料藥或制劑及其生產(chǎn)工藝的系統(tǒng)研究和理解，通過設(shè)計試驗獲得原料藥或制劑的質(zhì)量特性在各種環(huán)境因素（如溫度、濕度、光線照射等）的影響下隨時間變化的規(guī)律，并據(jù)此為藥品的處方、工藝、包裝、貯藏條件和復(fù)驗期/有效期的確定提供支持性信息。

穩(wěn)定性研究始于藥品研發(fā)的初期，并貫穿于藥品研發(fā)的整個過程。本指導(dǎo)原則為原料藥和制劑穩(wěn)定性研究的一般性原則，其主要適用于新原料藥、新制劑及仿制原料藥、仿制制劑的上市申請（NDA/ANDA，New Drug Application/Abbreviated New Drug Application），其他如創(chuàng)新藥（NCE，New Chemical Entity）的臨床申請（IND，Investigational New Drug Application）、上市后變更（Variation Application）申請等的穩(wěn)定性研究，應(yīng)遵循藥物研發(fā)的規(guī)律，參照創(chuàng)新藥不同臨床階段質(zhì)量控制研究、上市后變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則的具體要求進行。

本指導(dǎo)原則是基于目前認知的考慮，其他方法如經(jīng)證明合理也可采用。

二、穩(wěn)定性研究的基本思路

（一）穩(wěn)定性研究的內(nèi)容及試驗設(shè)計

穩(wěn)定性研究是原料藥或制劑質(zhì)量控制研究的重要組成部分，其是通過設(shè)計一系列的試驗來揭示原料藥和制劑的穩(wěn)定性特征。穩(wěn)定性試驗通常包括強制條件試驗、加速試驗和長期試驗等。強制條件試驗主要是考察原料藥或制劑對光、濕、熱、酸、堿、氧化等的穩(wěn)定性，了解其對光、濕、熱、酸、堿、氧化等的敏感性，主要的降解途徑及降解產(chǎn)物，并據(jù)此進一步驗證所用分析方法的可行性、確定加速試驗的放置條件及為選擇合適的包裝材料提供參考。加速試驗是考察原料藥或制劑在高于長期貯藏溫度和濕度條件下的穩(wěn)定性，為處方工藝設(shè)計、偏離實際貯藏條件其是否依舊能保持質(zhì)量穩(wěn)定提供依據(jù)，并根據(jù)試驗結(jié)果確定是否需要進行中間條件下的穩(wěn)定性試驗及確定長期試驗的放置條件。長期試驗則是考察原料藥或制劑在擬定貯藏條件下的穩(wěn)定性，為確認包裝、貯藏條件及復(fù)驗期/有效期提供數(shù)據(jù)支持。

對臨用現(xiàn)配的制劑，或是多劑量包裝開啟后有一定的使用期限的制劑，還應(yīng)根據(jù)具體的臨床使用情況，進行配伍穩(wěn)定性試驗或開啟后使用的穩(wěn)定性試驗。

穩(wěn)定性試驗設(shè)計應(yīng)圍繞相應(yīng)的試驗?zāi)康倪M行。例如，強制條件試驗的光照試驗是要考察原料藥或制劑對光照的敏感性，通常應(yīng)采用去除包裝的樣品進行試驗；如試驗結(jié)果顯示其過度降解，首先要排除是否因光源照射時引起的周圍環(huán)境溫度升高造成的降解，故可增加避光的平行樣品作對照，以消除光線照射之外其他因素對試驗結(jié)果的影響。另外，還應(yīng)采用有內(nèi)包裝（必要時，甚至是內(nèi)包裝加外包裝）的樣品進行試驗，以考察包裝對光照的保護作用。

（二）穩(wěn)定性試驗樣品的要求及考察項目設(shè)置的考慮

穩(wěn)定性試驗的樣品應(yīng)具有代表性。新原料藥及新制劑注冊穩(wěn)定性試驗應(yīng)采用至少中試規(guī)模批次（或驗證批次）的樣品進行，其合成路線、處方及生產(chǎn)工藝應(yīng)與商業(yè)化生產(chǎn)的產(chǎn)品一致或與商業(yè)化生產(chǎn)產(chǎn)品的關(guān)鍵工藝步驟一致，且試驗各批次樣品的質(zhì)量應(yīng)能代表商業(yè)化生產(chǎn)產(chǎn)品的質(zhì)量；包裝容器也應(yīng)與商業(yè)化生產(chǎn)產(chǎn)品相同或相似。

強制條件試驗通常只需1個批次的樣品；如試驗結(jié)果不明確，則可加試適宜批次樣品。加速試驗和長期試驗通常采用3個連續(xù)批次的樣品進行。

穩(wěn)定性試驗的考察項目應(yīng)能反映產(chǎn)品質(zhì)量的變化情況，即在放置過程中易發(fā)生變化的，可能影響其質(zhì)量、安全性和/或有效性的指標，并應(yīng)涵蓋物理、化學(xué)、生物學(xué)和微生物學(xué)的特性。另外，還應(yīng)根據(jù)高濕或高溫等試驗條件，增加吸濕增重或失水等項目。

原料藥的考察項目通常包括：性狀（外觀、熔點或凝點、旋光度或比旋度等）、酸堿度、溶液的顏色與澄清度、雜質(zhì)（異構(gòu)體、降解產(chǎn)物等）、晶型、粒度、干燥失重/水分、含量等。另外，還應(yīng)根據(jù)品種的具體情況，有針對性的設(shè)置考察項目；如聚合物的黏度、分子量及分子量分布等；無菌原料藥的細菌內(nèi)毒素/熱原、無菌、可見異物等。

制劑的考察項目通常包括：性狀（外觀）、雜質(zhì)（降解產(chǎn)物等）、水分和含量等。另外，還應(yīng)根據(jù)劑型的特點設(shè)置能夠反映其質(zhì)量特性的指標；如固體口服制劑的溶出度，緩控釋制劑、腸溶制劑、透皮貼劑的釋放度，吸入制劑的粒度與粒度分布，脂質(zhì)體的包封率及泄漏率等。

另外，制劑與包裝材料或容器相容性研究的遷移試驗和吸附試驗，通常是通過在加速和/或長期穩(wěn)定性試驗（注意藥品應(yīng)與包裝材料充分接觸）增加相應(yīng)潛在目標浸出物等檢測指標，獲得藥品中含有的浸出物及包裝材料對藥物的吸附數(shù)據(jù)；所以，制劑的穩(wěn)定性試驗應(yīng)考慮與包裝材料或容器的相容性試驗一并設(shè)計。相容性研究的具體內(nèi)容與試驗方法，可參照藥品與包裝材料或容器相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則。

三、原料藥的穩(wěn)定性研究

（一）強制條件試驗

強制條件試驗是通過給予原料藥較為強烈的影響因素條件，如高溫、高濕、光照、酸、堿、氧化等，考察其在相應(yīng)條件下的降解情況，以了解試驗原料藥對光、濕、熱、酸、堿、氧化等的敏感性、可能的降解途徑及產(chǎn)生的降解產(chǎn)物，同時進一步驗證所用分析方法的可行性及為選擇合適的包裝材料提供參考。

強制條件試驗通常只需1個批次的樣品，試驗條件應(yīng)考慮原料藥本身的物理化學(xué)穩(wěn)定性。高溫試驗一般高于加速試驗溫度10℃以上（如50℃、60℃等），高濕試驗通常采用相對濕度75%或更高（如92.5% RH等），光照試驗的總照度不低于1.2×106Lux·hr、近紫外能量不低于200w·hr/m2。另外，還應(yīng)評估原料藥在溶液或混懸液狀態(tài)、在較寬pH值范圍內(nèi)對水的敏感度（水解）。如試驗結(jié)果不能明確該原料藥對光、濕、熱等的敏感性，則可加試適宜批次樣品進行相應(yīng)條件的強制試驗。

恒濕條件可采用恒溫恒濕箱或通過在密閉容器下部放置飽和鹽溶液來實現(xiàn)。根據(jù)不同的濕度要求，選擇NaCl飽和溶液（15.5-60℃，75%±1%RH）或KNO3飽和溶液（25℃，92.5%RH）。

光照應(yīng)采用輸出相當于D65/ID65發(fā)射標準的光源，如具有可見-紫外輸出的人造日光熒光燈、氙燈或金屬鹵化物燈。D65是認可的室外日光標準[ISO 10977(1993)]，ID65相當于室內(nèi)間接日光標準；應(yīng)注意濾光除去低于320nm的發(fā)射光。樣品應(yīng)同時暴露于日光燈和近紫外燈下。

固體原料藥樣品應(yīng)取適量放在適宜的開口容器中，分散放置，厚度不超過3mm；必要時加透明蓋子保護（如揮發(fā)、升華等）。液體原料藥應(yīng)放在化學(xué)惰性的透明容器中。

考察時間點應(yīng)基于原料藥本身的穩(wěn)定性及強制試驗條件下穩(wěn)定性的變化趨勢設(shè)置；通常可設(shè)定為0天、5天、10天，30天等。如樣品在較高的試驗條件下質(zhì)量發(fā)生了顯著變化，則可降低相應(yīng)的試驗條件；例如，溫度由50℃或60℃降低為40℃，濕度由92.5%RH降低為75%RH等。

（二）加速試驗

加速試驗及必要時進行的中間條件試驗，主要用于評估短期偏離標簽上的貯藏條件對原料藥質(zhì)量的影響(如在運輸途中可能發(fā)生的情況)，并為長期試驗條件的設(shè)置及制劑的處方工藝設(shè)計提供依據(jù)及支持性信息。

加速試驗通常采用3個批次的樣品進行，放置在商業(yè)化生產(chǎn)產(chǎn)品相同或相似的包裝容器中，試驗條件為40℃±2℃/75%RH±5%RH，考察時間為6個月，檢測至少包括初始和末次的3個時間點（如0、3、6月）。根據(jù)研發(fā)經(jīng)驗，預(yù)計加速試驗結(jié)果可能會接近顯著變化的限度，則應(yīng)在試驗設(shè)計中考慮增加檢測時間點。

如在25℃±2℃/60%RH±5%RH條件下進行長期試驗，當加速試驗6個月中任何時間點的質(zhì)量發(fā)生了顯著變化，則應(yīng)進行中間條件試驗。中間條件為30℃±2℃/65%RH±5%RH，建議的考察時間為12個月，應(yīng)包括所有的考察項目，檢測至少包括初始和末次的4個時間點（如0、6、9、12月）。

原料藥如超出了質(zhì)量標準的規(guī)定，即為質(zhì)量發(fā)生了“顯著變化”。

如長期試驗的放置條件為30℃±2℃/65%RH±5%RH，則無需進行中間條件試驗。

擬冷藏保存的原料藥，加速試驗條件為25℃±2℃/60%RH±5%RH。

新原料藥或仿制原料藥在注冊申報時均應(yīng)包括至少6個月的試驗數(shù)據(jù)。

另外，對擬冷藏保存的原料藥，如在加速試驗的前3個月內(nèi)質(zhì)量發(fā)生了顯著變化，則應(yīng)對短期偏離標簽上的貯藏條件（如在運輸途中或搬運過程中）對其質(zhì)量的影響進行評估；必要時可加試1批樣品進行少于3個月、增加取樣檢測頻度的試驗；如前3個月質(zhì)量已經(jīng)發(fā)生了顯著變化，則可終止試驗。

目前尚無針對冷凍保存（-20℃±5℃）原料藥的加速試驗的放置條件；研究者可取1批樣品，在略高的溫度（如5℃±3℃或25℃±2℃)條件下進行放置適當時間的試驗，以了解短期偏離標簽上的貯藏條件（如在運輸途中或搬運過程中)對其質(zhì)量的影響。

對擬在-20℃以下保存的原料藥，可參考冷凍保存（-20℃±5℃）的原料藥，酌情進行加速試驗。

（三）長期試驗

長期試驗是考察原料藥在擬定貯藏條件下的穩(wěn)定性，為確認包裝、貯藏條件及復(fù)驗期提供數(shù)據(jù)支持。

長期試驗通常采用3個批次的樣品進行，放置在商業(yè)化生產(chǎn)產(chǎn)品相同或相似的包裝容器中，放置條件及考察時間要充分考慮貯藏和使用的整個過程。

長期試驗的放置條件通常為25℃±2℃/60%RH±5%RH和/或30℃±2℃/65%RH±5%RH，考察時間點應(yīng)能確定原料藥的穩(wěn)定性情況；如建議的復(fù)驗期為12個月以上，檢測頻率一般為*年每3個月一次，第二年每6個月一次，以后每年一次，直至復(fù)驗期。

注冊申報時，新原料藥長期試驗應(yīng)包括至少3個注冊批次、12個月的試驗數(shù)據(jù)，并應(yīng)同時承諾繼續(xù)考察足夠的時間以涵蓋其復(fù)驗期。仿制原料藥長期試驗應(yīng)包括至少3個注冊批次、6個月的試驗數(shù)據(jù)，并應(yīng)同時承諾繼續(xù)考察足夠的時間以涵蓋其復(fù)驗期。

擬冷藏保存原料藥的長期試驗條件為5℃±3℃。對擬冷藏保存的原料藥，如加速試驗在3個月到6個月之間其質(zhì)量發(fā)生了顯著變化，則應(yīng)根據(jù)長期試驗條件下實際考察時間的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)確定復(fù)驗期。

擬冷凍保存原料藥的長期試驗條件為-20℃±5℃。對擬冷凍保存的原料藥，應(yīng)根據(jù)長期試驗放置條件下實際考察時間的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)確定其復(fù)驗期。

對擬在-20℃以下保存的原料藥，應(yīng)在擬定的貯藏條件下進行試驗，并根據(jù)長期試驗放置條件下實際考察時間的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)確定其復(fù)驗期。

（四）分析方法及可接受標準

穩(wěn)定性試驗所用的分析方法均需經(jīng)過方法學(xué)驗證，各項考察指標的可接受標準應(yīng)符合安全、有效及質(zhì)量可控的要求。

安全性相關(guān)的質(zhì)量指標的可接受標準應(yīng)有毒理學(xué)試驗或文獻依據(jù)，并應(yīng)能滿足制劑工藝及關(guān)鍵質(zhì)量屬性的要求。

（五）結(jié)果的分析評估

穩(wěn)定性研究的zui終目的是通過對至少3個批次的原料藥試驗及穩(wěn)定性資料的評估（包括物理、化學(xué)、生物學(xué)和微生物學(xué)等的試驗結(jié)果），建立適用于將來所有在相似環(huán)境條件下生產(chǎn)和包裝的所有批次原料藥的復(fù)驗期。

如果穩(wěn)定性數(shù)據(jù)表明試驗原料藥的降解與批次間變異均非常小，從數(shù)據(jù)上即可明顯看出所申請的復(fù)驗期是合理的，此時通常不必進行正式的統(tǒng)計分析，只需陳述省略統(tǒng)計分析的理由即可。如果穩(wěn)定性數(shù)據(jù)顯示試驗原料藥有降解趨勢，且批次間有一定的變異，則需通過統(tǒng)計分析的方法確定其復(fù)驗期。

對可能會隨時間變化的定量參數(shù)的統(tǒng)計分析方法是：將平均曲線的95%單側(cè)置信限與認可標準的相交點所對應(yīng)的時間點作為復(fù)驗期。如果分析結(jié)果表明批次間變異較小，將數(shù)據(jù)合并進行整體評估。具體做法是：對每批樣品的回歸曲線的斜率和截距進行統(tǒng)計檢驗（P值＞0.25表示無顯著性差異）；如果不能合并，總的復(fù)驗期應(yīng)根據(jù)其中復(fù)驗期zui短批次的時間來確定。

能否將數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換為線性回歸分析是由降解反應(yīng)動力學(xué)的性質(zhì)決定的。通常降解反應(yīng)動力學(xué)可表示為數(shù)學(xué)的或?qū)?shù)的一次、二次或三次函數(shù)關(guān)系。各批次及合并批次（適當時）的數(shù)據(jù)與假定降解直線或曲線擬合程度的好壞，應(yīng)該用統(tǒng)計方法進行檢驗。

原則上，原料藥的復(fù)驗期應(yīng)根據(jù)長期試驗條件下實際考察時間的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)確定。如經(jīng)證明合理，在注冊申報時也可依據(jù)長期試驗條件下獲得的實測數(shù)據(jù)，有限外推得到超出實際觀察時間范圍外的復(fù)驗期。外推應(yīng)基于對降解機制全面、準確的分析，加速試驗的結(jié)果，數(shù)學(xué)模型的良好擬合及獲得的批量規(guī)模的支持性穩(wěn)定性數(shù)據(jù)等；因外推法假設(shè)建立的基礎(chǔ)是確信“在觀察范圍外也存在著與已有數(shù)據(jù)相同的降解關(guān)系”。

進行評估不僅應(yīng)考慮活性成分的含量，還應(yīng)考慮降解產(chǎn)物的水平和其他有關(guān)的質(zhì)量屬性。

（六）穩(wěn)定性承諾

當申報注冊的3個生產(chǎn)批次樣品的長期穩(wěn)定性數(shù)據(jù)已涵蓋了建議的復(fù)驗期，則認為無需進行批準后的穩(wěn)定性承諾；但是，如有下列情況之一時應(yīng)進行承諾：

1、如果遞交的資料包含了至少3個生產(chǎn)批次樣品的穩(wěn)定性試驗數(shù)據(jù)，但尚未至復(fù)驗期，則應(yīng)承諾繼續(xù)進行研究直到建議的復(fù)驗期。

2、如果遞交的資料包含的生產(chǎn)批次樣品的穩(wěn)定性試驗數(shù)據(jù)少于3批，則應(yīng)承諾繼續(xù)進行研究直到建議的復(fù)驗期，同時補充生產(chǎn)規(guī)模批次至少至3批，并進行直到建議復(fù)驗期的長期穩(wěn)定性研究。

3、如果遞交的資料未包含生產(chǎn)批次樣品的穩(wěn)定性試驗數(shù)據(jù)（僅為注冊批次樣品的穩(wěn)定性試驗數(shù)據(jù)），則應(yīng)承諾采用生產(chǎn)規(guī)模生產(chǎn)的前3批樣品進行長期穩(wěn)定性試驗，直到建議的復(fù)驗期。

通常承諾批次的長期穩(wěn)定性試驗方案應(yīng)與申報批次的方案相同。

（七）標簽

應(yīng)按照國家相關(guān)的管理規(guī)定，在標簽上注明原料藥的貯藏條件；表述內(nèi)容應(yīng)基于對該原料藥穩(wěn)定性信息的全面評估。對不能冷凍的原料藥應(yīng)有特殊的說明。應(yīng)避免使用如“環(huán)境條件”或“室溫”這類不確切的表述。

應(yīng)在容器的標簽上注明由穩(wěn)定性研究得出的復(fù)驗期計算的復(fù)驗日期。

四、制劑的穩(wěn)定性研究

制劑的穩(wěn)定性研究應(yīng)基于對原料藥特性的了解及由原料藥的穩(wěn)定性研究和臨床處方研究中獲得的試驗結(jié)果進行設(shè)計，并應(yīng)說明在貯藏過程中可能產(chǎn)生的變化情況及穩(wěn)定性試驗考察項目的設(shè)置考慮。

注冊申報時應(yīng)提供至少3個注冊批次制劑正式的穩(wěn)定性研究資料。注冊批次制劑的處方和包裝應(yīng)與擬上市產(chǎn)品相同，生產(chǎn)工藝應(yīng)與擬上市產(chǎn)品相似，質(zhì)量應(yīng)與擬上市產(chǎn)品一致，并應(yīng)符合相同的質(zhì)量標準。如證明合理，新制劑3個注冊批次其中2批必須至少在中試規(guī)模下生產(chǎn)，另1批可在較小規(guī)模下生產(chǎn)，但必須采用有代表性的關(guān)鍵生產(chǎn)步驟。仿制制劑3個注冊批次均必須至少在中試規(guī)模下生產(chǎn)。在條件許可的情況下，生產(chǎn)不同批次的制劑應(yīng)采用不同批次的原料藥。

通常制劑的每一種規(guī)格和包裝規(guī)格均應(yīng)進行穩(wěn)定性研究；如經(jīng)評估認為可行，也可采用括號法或矩陣法穩(wěn)定性試驗設(shè)計；括號法或矩陣法建立的基礎(chǔ)是試驗點的數(shù)據(jù)可以代替省略點的數(shù)據(jù)。

另外，在注冊申報時，除需遞交正式的穩(wěn)定性研究資料外，還可提供其他支持性的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)。

穩(wěn)定性研究應(yīng)考察在貯藏過程中易發(fā)生變化的，可能影響制劑質(zhì)量、安全性和/或有效性的項目；內(nèi)容應(yīng)涵蓋物理、化學(xué)、生物學(xué)、微生物學(xué)特性，以及防腐劑的含量（如，抗氧劑、抑菌劑）和制劑功能性測試(如，定量給藥系統(tǒng))等。所用分析方法應(yīng)經(jīng)過充分的驗證，并能指示制劑的穩(wěn)定性特征。如在穩(wěn)定性研究過程中分析方法發(fā)生了變更，則應(yīng)考察該方法的變更是否對穩(wěn)定性試驗的結(jié)果產(chǎn)生影響，故應(yīng)采用變更前后的二種方法對試驗樣品進行測定，以確認方法的變更未對穩(wěn)定性試驗結(jié)果產(chǎn)生影響；如果方法變更前后測定結(jié)果差異較大，或是增加了新的考察項目，應(yīng)考慮重復(fù)進行穩(wěn)定性試驗，獲得前段時間點的試驗數(shù)據(jù)，并通過對二組試驗數(shù)據(jù)的比較分析得出相應(yīng)的結(jié)論。

根據(jù)所有的穩(wěn)定性信息確定制劑貨架期的可接受標準。因為貨架期的可接受標準是在對貯藏期內(nèi)制劑質(zhì)量變化情況及所有穩(wěn)定性信息評估的基礎(chǔ)上確定的，所以貨架期標準與放行標準存在一定的差異是合理的。放行標準與貨架期標準中抑菌防腐劑含量限度的差異，是在藥物研發(fā)階段經(jīng)對擬上市的zui終處方（除抑菌劑濃度外）中抑菌防腐劑含量與其有效性之間相互關(guān)系的論證結(jié)果確定。無論放行標準與貨架期標準中抑菌防腐劑的含量限度是否相同或不同，均應(yīng)采用1批制劑樣品進行初步的穩(wěn)定性試驗（增加抑菌劑含量檢測），以確認目標貨架日期時抑菌防腐劑的功效。

（一）光穩(wěn)定性試驗

制劑應(yīng)*暴露進行光穩(wěn)定性試驗。必要時，可以直接包裝進行試驗；如再有必要，可以上市包裝進行試驗。該試驗一直做到結(jié)果證明該制劑及其包裝能足以抵御光照為止。

光照應(yīng)采用輸出相當于D65/ID65發(fā)射標準的光源，如具有可見-紫外輸出的人造日光熒光燈、氙燈或金屬鹵化物燈。D65是認可的室外日光標準[ISO 10977(1993)]，ID65相當于室內(nèi)間接日光標準；應(yīng)注意濾光除去低于320nm的發(fā)射光。樣品應(yīng)同時暴露于日光燈和近紫外燈下。

至少應(yīng)采用1個申報注冊批次的樣品進行試驗。如果試驗結(jié)果顯示樣品對光穩(wěn)定或者不穩(wěn)定，采用1個批次的樣品進行試驗即可；如果1個批次樣品的研究結(jié)果尚不能確認其對光穩(wěn)定或者不穩(wěn)定，則應(yīng)加試適宜批次的樣品進行試驗。

有些制劑已經(jīng)證明其內(nèi)包裝*避光，如鋁管或鋁罐，一般只需進行制劑的直接暴露試驗。有些制劑如輸液、皮膚用霜劑等，還應(yīng)進行證明其使用時的光穩(wěn)定性試驗。研究者可根據(jù)制劑的使用方式，自行考慮設(shè)計并進行光穩(wěn)定性試驗。

（二）放置條件

通常，應(yīng)在一定的放置條件下（在適當?shù)姆秶鷥?nèi)）評估制劑的熱穩(wěn)定性。必要時，考察制劑對濕度的敏感性或潛在的溶劑損失。選擇的放置條件和研究時間的長短應(yīng)充分考慮制劑的貯藏、運輸和使用的整個過程。

必要時，應(yīng)對配制或稀釋后使用的制劑進行穩(wěn)定性研究，為說明書/標簽上的配制、貯藏條件和配制或稀釋后的使用期限提供依據(jù)。申報注冊批次在貨架開始和結(jié)束時，均應(yīng)進行配制和稀釋后建議的使用期限的穩(wěn)定性試驗，該試驗作為正式穩(wěn)定性試驗的一部分。

對易發(fā)生相分離、黏度減小、沉淀或聚集的制劑還應(yīng)考慮進行低溫或凍融試驗。低溫試驗和凍融試驗均應(yīng)包括三次循環(huán)，低溫試驗的每次循環(huán)是先于2～8℃放置2天，再在40℃放置2天，取樣檢測。凍融試驗的每次循環(huán)是先于-10～-20℃放置2天，再在40℃放置2天，取樣檢測。

加速及長期試驗的放置條件

研究項目

放置條件

申報數(shù)據(jù)涵蓋的zui短時間

長期試驗

25℃±2℃/60%RH±5%RH或30℃±2℃/65%RH±5%RH

新制劑12個月

仿制制劑6個月

中間試驗

30℃±2℃/65%RH±5%RH

6個月

加速試驗

40℃±2℃/75%RH±5%RH

6個月

加速試驗的放置條件為40℃±2℃/75%RH±5%RH，考察時間為6個月，檢測至少包括初始和末次的3個時間點（如0、3、6月）。根據(jù)研發(fā)經(jīng)驗，預(yù)計加速試驗結(jié)果可能會接近顯著變化的限度，則應(yīng)在試驗設(shè)計中考慮增加檢測時間點。

如在25℃±2℃/60%RH±5%RH條件下進行長期試驗，當加速試驗6個月中任何時間點的質(zhì)量發(fā)生了“顯著變化”，則應(yīng)進行中間條件試驗。中間條件為30℃±2℃/65%RH±5%RH，建議的考察時間為12個月，應(yīng)包括所有的考察項目，檢測至少包括初始和末次的4個時間點（如0、6、9、12月）。

制劑質(zhì)量的“顯著變化”定義為：

1、含量與初始值相差5%；或用生物或免疫法測定時效價不符合規(guī)定；

2、任何降解產(chǎn)物超出貨架期標準的規(guī)定限度；

3、外觀、物理性質(zhì)、功能性試驗（如：顏色、相分離、再分散性、粘結(jié)、硬度、每撳劑量）不符合貨架期標準的規(guī)定。一些物理性質(zhì)（如：栓劑變軟、霜劑熔化）的變化可能會在加速試驗條件下出現(xiàn)；

另外，對某些劑型，“顯著變化”還包括：

4、pH值不符合規(guī)定；

5、12個劑量單位的溶出度不符合規(guī)定。

如長期試驗的放置條件為30℃±2℃/65%RH±5%RH，則無需進行中間條件試驗。

長期試驗的放置條件通常為25℃±2℃/60%RH±5%RH和/或30℃±2℃/65%RH±5%RH；考察時間點應(yīng)能確定制劑的穩(wěn)定性情況。對建議的有效期至少為12個月的制劑，檢測頻率一般為*年每3個月一次，第二年每6個月一次，以后每年一次，直到建議的有效期。

注冊申報時，新制劑長期試驗應(yīng)包括至少3個注冊批次、12個月的試驗數(shù)據(jù)，并應(yīng)同時承諾繼續(xù)考察足夠的時間以涵蓋其有效期。仿制制劑長期試驗應(yīng)包括至少3個注冊批次、6個月的試驗數(shù)據(jù)，并應(yīng)同時承諾繼續(xù)考察足夠的時間以涵蓋其有效期。

（三）非滲透性或半滲透性容器包裝的制劑

對采用非滲透性容器包裝的藥物制劑，可不考慮藥物對濕度的敏感性或可能的溶劑損失；因為非滲透性容器具有防潮和溶劑通過的*屏障。因此，包裝在非滲透性容器中的制劑的穩(wěn)定性研究可在任何濕度下進行。

對采用半滲透性容器包裝的水溶液制劑，除評估該制劑的物理、化學(xué)、生物學(xué)和微生物學(xué)穩(wěn)定性外，還應(yīng)評估其潛在的失水性。失水性試驗是將制劑樣品放置在下表所列的低相對濕度條件下進行，以證明其可以放在低相對濕度的環(huán)境中。

對非水或溶劑型基質(zhì)的藥物，可建立其他可比的方法進行試驗，并應(yīng)說明所建方法的合理性。

研究項目

放置條件

申報數(shù)據(jù)涵蓋的zui短時間

長期試驗

25℃±2℃/40%RH±5%RH或30℃±2℃/35%RH±5%RH

新制劑12個月

仿制制劑6個月

中間試驗

30℃±2℃/ 65%RH±5%RH

6個月

加速試驗

40℃±2℃/不超過（NMT）25%RH

6個月

長期試驗是在25℃±2℃/40%RH±5%RH或是在30℃±2℃/35%RH±5%RH條件下進行，由研究者自行決定。

如果以30℃±2℃/35%RH±5%RH為長期試驗條件，則無需進行中間條件試驗。

如果在25℃±2℃/40%RH±5%RH條件下進行長期試驗，而在加速放置條件下6個月期間的任何時間點發(fā)生了除失水外的質(zhì)量顯著變化，則應(yīng)進行中間條件試驗，以評估30℃溫度對質(zhì)量的影響。如果在加速試驗放置條件下，僅失水一項發(fā)生了顯著變化，則不必進行中間條件試驗；但應(yīng)有數(shù)據(jù)證明制劑在建議的有效期內(nèi)貯藏于25℃/40%RH條件下無明顯失水。

采用半滲透性容器包裝的制劑，在40℃、不超過25%RH條件下放置3個月，失水量與初始值相差5%，即認為有顯著變化。但對小容量（≤1ml）或單劑量包裝的制劑，在40℃、不超過25%RH條件下放置3個月，失水5%或以上是可以接受的。

另外，也可以采用另一種方法進行下表推薦的參比相對濕度條件下的失水研究（包括長期試驗和加速試驗）。即在高濕條件下進行穩(wěn)定性試驗，然后通過計算算出參比相對濕度時的失水率。具體方法就是通過試驗測定包裝容器的滲透因子，或如下例所示，由計算得到的同一溫度下不同濕度的失水率之比得出包裝容器的滲透因子。包裝容器的滲透因子可由采用該包裝的制劑在zui差情況下（如：系列濃度中zui稀的濃度規(guī)格）的測定結(jié)果得出。

失水測定方法實例：

對裝在特定包裝容器、大小尺寸、裝量的制劑，計算其在參比相對濕度下失水率的方法：用在相同溫度下和實測相對濕度下測得的失水率與下表中的失水率之比相乘。前提是應(yīng)能證明在貯藏過程中實測時的相對濕度與失水率呈線性關(guān)系。

例如，計算40℃溫度下、不超過25%RH時的失水率，就是將75%RH時測得的失水率乘以3（相應(yīng)的失水率之比）。

實測時的相對濕度

參比相對濕度

特定溫度下失水率之比

60%RH

25%RH

1.9

60%RH

40%RH

1.5

65%

35%

1.9

75%RH

25%RH

3.0

除上表外其他相對濕度條件下的失水率之比，如有充分的證據(jù)，也可采用。

（四）擬冷藏的制劑

研究項目

放置條件

申報數(shù)據(jù)涵蓋的zui短時間

長期試驗

5℃±3℃

12個月

加速試驗

25℃±2℃/60%RH±5%RH

6個月

擬冷藏制劑如采用半滲透性容器包裝，也應(yīng)進行適當溫度條件下的低濕試驗，以評估其失水情況。

對擬冷藏保存的制劑，如在加速試驗的前3個月內(nèi)質(zhì)量發(fā)生了顯著變化，則應(yīng)對短期偏離標簽上的貯藏條件（如在運輸途中或搬運過程中）對其質(zhì)量的影響進行評估；必要時可加試1批制劑樣品進行少于3個月、增加取樣檢測頻度的試驗；如前3個月質(zhì)量已經(jīng)發(fā)生了顯著變化，則可終止試驗，不必繼續(xù)進行至6個月。

擬冷藏保存制劑的長期試驗條件為5℃±3℃。對擬冷藏保存的制劑，如加速試驗在3個月到6個月之間其質(zhì)量發(fā)生了顯著變化，有效期應(yīng)根據(jù)長期放置條件下實際考察時間的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)確定。

（五）擬冷凍貯藏的制劑

研究項目

放置條件

申報數(shù)據(jù)涵蓋的zui短時間

長期試驗

-20℃±5℃

12個月

擬冷凍保存制劑的長期試驗條件為-20℃±5℃。對擬冷凍貯藏的制劑，有效期應(yīng)根據(jù)長期放置條件下實際試驗時間的數(shù)據(jù)確定。雖然未規(guī)定擬冷凍貯藏制劑的加速試驗條件，仍應(yīng)對1批樣品在略高的溫度下（如：5℃±3℃或25℃±2℃）進行放置適當時間的試驗，以了解短期偏離說明書/標簽上的貯藏條件對該制劑質(zhì)量的影響。

對擬在-20℃以下貯藏的制劑，可參考冷凍保存（-20℃±5℃）的制劑，酌情進行加速試驗；其應(yīng)在擬定的貯藏條件下進行長期試驗，并根據(jù)長期放置實際考察時間的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)確定有效期。

（六）分析方法及可接受標準

穩(wěn)定性試驗所用的分析方法均需經(jīng)過方法學(xué)驗證，各項考察指標的可接受標準應(yīng)符合安全、有效及質(zhì)量可控的要求。

安全性指標的可接受標準應(yīng)有毒理學(xué)試驗或文獻的依據(jù)，與劑型相關(guān)的關(guān)鍵質(zhì)量指標的可接受標準應(yīng)符合臨床用藥安全、有效的要求。

（七）結(jié)果的分析評估

注冊申報時應(yīng)系統(tǒng)陳述并評估制劑的穩(wěn)定性信息，包括物理、化學(xué)、生物學(xué)和微生物學(xué)等的試驗結(jié)果，以及制劑的特殊質(zhì)量屬性（如：固體口服制劑的溶出度等）。

穩(wěn)定性研究的zui終目的是根據(jù)至少3個批次制劑的試驗結(jié)果，確定將來所有在相似環(huán)境條件下生產(chǎn)和包裝的制劑的有效期和說明書/標簽上的貯藏說明。

因穩(wěn)定性試驗樣品批次間數(shù)據(jù)的變異程度會影響將來生產(chǎn)產(chǎn)品在有效期內(nèi)符合質(zhì)量標準的把握度，故應(yīng)依據(jù)試驗樣品的降解及批次間的變異程度，對穩(wěn)定性試驗結(jié)果進行分析評估。

如果穩(wěn)定性數(shù)據(jù)表明試驗制劑的降解與批次間變異均非常小，從數(shù)據(jù)上即可明顯看出所申請的有效期是合理的，此時通常不必進行正式的統(tǒng)計分析，只需陳述省略統(tǒng)計分析的理由即可。如果穩(wěn)定性數(shù)據(jù)顯示試驗制劑有降解趨勢，且批次間有一定的變異，則需通過統(tǒng)計分析的方法確定其有效期。

對可能會隨時間變化的定量參數(shù)的統(tǒng)計分析方法是：將平均曲線的95%單側(cè)置信限與認可標準的相交點所對應(yīng)的時間點作為有效期。如果分析結(jié)果表明批次間變異較小，將數(shù)據(jù)合并進行整體評估。具體做法是：對每批樣品的回歸曲線的斜率和截距進行統(tǒng)計檢驗（P值＞0.25表示無顯著性差異）；如果不能合并，總的有效期應(yīng)根據(jù)其中有效期zui短批次的時間來確定。

能否將數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換為線性回歸分析是由降解反應(yīng)動力學(xué)的性質(zhì)決定的。通常降解反應(yīng)動力學(xué)可表示為數(shù)學(xué)的或?qū)?shù)的一次、二次或三次函數(shù)關(guān)系。各批次及合并批次（適當時）的數(shù)據(jù)與假定降解直線或曲線擬合程度的好壞，應(yīng)該用統(tǒng)計方法進行檢驗。

原則上，制劑的有效期應(yīng)根據(jù)長期試驗條件下實際考察時間的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)確定。如經(jīng)證明合理，在注冊申報階段也可依據(jù)長期試驗條件下獲得的實測數(shù)據(jù)，有限外推得到超出實際觀察時間范圍外的有效期。外推應(yīng)基于對降解機制全面、準確的分析，加速試驗的結(jié)果，數(shù)學(xué)模型的良好擬合及獲得的批量規(guī)模的支持性穩(wěn)定性數(shù)據(jù)等；因外推法假設(shè)建立的基礎(chǔ)是確信“在觀察范圍外也存在著與已有數(shù)據(jù)相同的降解關(guān)系”。

進行評估不僅應(yīng)考慮活性成分的含量，還應(yīng)考慮降解產(chǎn)物的水平和其他有關(guān)的質(zhì)量屬性。必要時，還應(yīng)關(guān)注質(zhì)量平衡情況、穩(wěn)定性差異和降解特性。

（八）穩(wěn)定性承諾

當申報注冊的3個生產(chǎn)批次制劑的長期穩(wěn)定性數(shù)據(jù)已涵蓋了建議的有效期,則認為無需進行批準后的穩(wěn)定性承諾；但是，如有下列情況之一時應(yīng)進行承諾：

1、如果遞交的資料包含了至少3個生產(chǎn)批次樣品的穩(wěn)定性試驗數(shù)據(jù)，但尚未至有效期，則應(yīng)承諾繼續(xù)進行研究直到建議的有效期。

2、如果遞交的資料包含的生產(chǎn)批次樣品的穩(wěn)定性試驗數(shù)據(jù)少于3批，則應(yīng)承諾繼續(xù)進行現(xiàn)有批次樣品的長期穩(wěn)定性試驗直到建議的有效期，同時補充生產(chǎn)規(guī)模批次至少至3批，進行直到建議有效期的長期試驗并進行6個月的加速試驗。

3、如果遞交的資料未包含生產(chǎn)批次樣品的穩(wěn)定性試驗數(shù)據(jù)（僅為注冊批次樣品的穩(wěn)定性試驗數(shù)據(jù)），則應(yīng)承諾采用生產(chǎn)規(guī)模生產(chǎn)的前3批樣品進行長期穩(wěn)定性試驗，直到建議的有效期并進行6個月的加速試驗。

通常承諾批次的長期穩(wěn)定性試驗方案應(yīng)與申報批次的方案相同。

此外，需注意：申報注冊批次加速試驗質(zhì)量發(fā)生了顯著變化需進行中間條件試驗，承諾批次可進行中間條件試驗，也可進行加速試驗；然而，如果承諾批次加速試驗質(zhì)量發(fā)生了顯著變化，還需進行中間條件試驗。

（九）說明書/標簽

應(yīng)按照國家相關(guān)的管理規(guī)定，在說明書/標簽上注明制劑的貯藏條件；表述內(nèi)容應(yīng)基于對該制劑穩(wěn)定性信息的全面評估。對不能冷凍的制劑應(yīng)有特殊的說明。應(yīng)避免使用如“環(huán)境條件”或“室溫”這類不確切的表述。

說明書/標簽上的貯藏條件直接反映制劑的穩(wěn)定性；失效日期應(yīng)標注在標簽上。

五、名詞解釋

1、加速試驗（Accelerated testing）

加速試驗是采用超出貯藏條件的試驗設(shè)計來加速原料藥或制劑的化學(xué)降解或物理變化的試驗；是正式穩(wěn)定性研究的一部分。

加速試驗數(shù)據(jù)還可用于評估在非加速條件下更長時間的化學(xué)變化，以及在短期偏離標簽上注明的貯藏條件（如運輸過程中）時對質(zhì)量產(chǎn)生的影響；但是，加速試驗結(jié)果有時不能預(yù)測物理變化。

2、中間試驗（Intermediate testing）

中間試驗是為擬在25℃下長期貯藏的原料藥或制劑設(shè)計的在30℃/65%RH條件下進行的試驗，目的是適當加速試驗原料藥或制劑的化學(xué)降解或物理變化。

3、長期試驗（Long-term testing）

長期試驗是為確定在標簽上建議（或批準）的復(fù)驗期或有效期進行的在擬定貯藏條件下的穩(wěn)定性研究。

4、正式的穩(wěn)定性研究（Formal stability studies）

正式的穩(wěn)定性研究是用申報和/或承諾批次按照遞交的穩(wěn)定性方案進行的長期和加速（或中間）試驗，目的是建立或確定原料藥的復(fù)驗期或制劑的有效期。

5、括號法（Bracketing）

括號法是一種穩(wěn)定性試驗方案的簡略設(shè)計方法；它僅對某些處于設(shè)計因素點的樣品（如，規(guī)格、包裝規(guī)格等）進行所有時間點的完整試驗。此設(shè)計假定是中間樣品的穩(wěn)定性可以用樣品的穩(wěn)定性代表。當進行試驗的是一系列規(guī)格的制劑，如果各個規(guī)格的組成相同或非常相近（將相似的顆粒壓成不同片重的系列規(guī)格片劑，或?qū)⑾嗤M份填充于不同體積的空膠囊中的不同填充量的系列規(guī)格膠囊劑），即可采用括號法設(shè)計。括號法還適用于裝在不同大小的容器中或容器大小相同裝量不同的系列制劑。

化學(xué)藥物（原料藥和制劑）穩(wěn)定性研究

技術(shù)指導(dǎo)原則

一、概述

原料藥或制劑的穩(wěn)定性是指其保持物理、化學(xué)、生物學(xué)和微生物學(xué)特性的能力。穩(wěn)定性研究是基于對原料藥或制劑及其生產(chǎn)工藝的系統(tǒng)研究和理解，通過設(shè)計試驗獲得原料藥或制劑的質(zhì)量特性在各種環(huán)境因素（如溫度、濕度、光線照射等）的影響下隨時間變化的規(guī)律，并據(jù)此為藥品的處方、工藝、包裝、貯藏條件和復(fù)驗期/有效期的確定提供支持性信息。

穩(wěn)定性研究始于藥品研發(fā)的初期，并貫穿于藥品研發(fā)的整個過程。本指導(dǎo)原則為原料藥和制劑穩(wěn)定性研究的一般性原則，其主要適用于新原料藥、新制劑及仿制原料藥、仿制制劑的上市申請（NDA/ANDA，New Drug Application/Abbreviated New Drug Application），其他如創(chuàng)新藥（NCE，New Chemical Entity）的臨床申請（IND，Investigational New Drug Application）、上市后變更（Variation Application）申請等的穩(wěn)定性研究，應(yīng)遵循藥物研發(fā)的規(guī)律，參照創(chuàng)新藥不同臨床階段質(zhì)量控制研究、上市后變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則的具體要求進行。

本指導(dǎo)原則是基于目前認知的考慮，其他方法如經(jīng)證明合理也可采用。

二、穩(wěn)定性研究的基本思路

（一）穩(wěn)定性研究的內(nèi)容及試驗設(shè)計

穩(wěn)定性研究是原料藥或制劑質(zhì)量控制研究的重要組成部分，其是通過設(shè)計一系列的試驗來揭示原料藥和制劑的穩(wěn)定性特征。穩(wěn)定性試驗通常包括強制條件試驗、加速試驗和長期試驗等。強制條件試驗主要是考察原料藥或制劑對光、濕、熱、酸、堿、氧化等的穩(wěn)定性，了解其對光、濕、熱、酸、堿、氧化等的敏感性，主要的降解途徑及降解產(chǎn)物，并據(jù)此進一步驗證所用分析方法的可行性、確定加速試驗的放置條件及為選擇合適的包裝材料提供參考。加速試驗是考察原料藥或制劑在高于長期貯藏溫度和濕度條件下的穩(wěn)定性，為處方工藝設(shè)計、偏離實際貯藏條件其是否依舊能保持質(zhì)量穩(wěn)定提供依據(jù)，并根據(jù)試驗結(jié)果確定是否需要進行中間條件下的穩(wěn)定性試驗及確定長期試驗的放置條件。長期試驗則是考察原料藥或制劑在擬定貯藏條件下的穩(wěn)定性，為確認包裝、貯藏條件及復(fù)驗期/有效期提供數(shù)據(jù)支持。

對臨用現(xiàn)配的制劑，或是多劑量包裝開啟后有一定的使用期限的制劑，還應(yīng)根據(jù)具體的臨床使用情況，進行配伍穩(wěn)定性試驗或開啟后使用的穩(wěn)定性試驗。

穩(wěn)定性試驗設(shè)計應(yīng)圍繞相應(yīng)的試驗?zāi)康倪M行。例如，強制條件試驗的光照試驗是要考察原料藥或制劑對光照的敏感性，通常應(yīng)采用去除包裝的樣品進行試驗；如試驗結(jié)果顯示其過度降解，首先要排除是否因光源照射時引起的周圍環(huán)境溫度升高造成的降解，故可增加避光的平行樣品作對照，以消除光線照射之外其他因素對試驗結(jié)果的影響。另外，還應(yīng)采用有內(nèi)包裝（必要時，甚至是內(nèi)包裝加外包裝）的樣品進行試驗，以考察包裝對光照的保護作用。

（二）穩(wěn)定性試驗樣品的要求及考察項目設(shè)置的考慮

穩(wěn)定性試驗的樣品應(yīng)具有代表性。新原料藥及新制劑注冊穩(wěn)定性試驗應(yīng)采用至少中試規(guī)模批次（或驗證批次）的樣品進行，其合成路線、處方及生產(chǎn)工藝應(yīng)與商業(yè)化生產(chǎn)的產(chǎn)品一致或與商業(yè)化生產(chǎn)產(chǎn)品的關(guān)鍵工藝步驟一致，且試驗各批次樣品的質(zhì)量應(yīng)能代表商業(yè)化生產(chǎn)產(chǎn)品的質(zhì)量；包裝容器也應(yīng)與商業(yè)化生產(chǎn)產(chǎn)品相同或相似。

強制條件試驗通常只需1個批次的樣品；如試驗結(jié)果不明確，則可加試適宜批次樣品。加速試驗和長期試驗通常采用3個連續(xù)批次的樣品進行。

穩(wěn)定性試驗的考察項目應(yīng)能反映產(chǎn)品質(zhì)量的變化情況，即在放置過程中易發(fā)生變化的，可能影響其質(zhì)量、安全性和/或有效性的指標，并應(yīng)涵蓋物理、化學(xué)、生物學(xué)和微生物學(xué)的特性。另外，還應(yīng)根據(jù)高濕或高溫等試驗條件，增加吸濕增重或失水等項目。

原料藥的考察項目通常包括：性狀（外觀、熔點或凝點、旋光度或比旋度等）、酸堿度、溶液的顏色與澄清度、雜質(zhì)（異構(gòu)體、降解產(chǎn)物等）、晶型、粒度、干燥失重/水分、含量等。另外，還應(yīng)根據(jù)品種的具體情況，有針對性的設(shè)置考察項目；如聚合物的黏度、分子量及分子量分布等；無菌原料藥的細菌內(nèi)毒素/熱原、無菌、可見異物等。

制劑的考察項目通常包括：性狀（外觀）、雜質(zhì)（降解產(chǎn)物等）、水分和含量等。另外，還應(yīng)根據(jù)劑型的特點設(shè)置能夠反映其質(zhì)量特性的指標；如固體口服制劑的溶出度，緩控釋制劑、腸溶制劑、透皮貼劑的釋放度，吸入制劑的粒度與粒度分布，脂質(zhì)體的包封率及泄漏率等。

另外，制劑與包裝材料或容器相容性研究的遷移試驗和吸附試驗，通常是通過在加速和/或長期穩(wěn)定性試驗（注意藥品應(yīng)與包裝材料充分接觸）增加相應(yīng)潛在目標浸出物等檢測指標，獲得藥品中含有的浸出物及包裝材料對藥物的吸附數(shù)據(jù)；所以，制劑的穩(wěn)定性試驗應(yīng)考慮與包裝材料或容器的相容性試驗一并設(shè)計。相容性研究的具體內(nèi)容與試驗方法，可參照藥品與包裝材料或容器相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則。

三、原料藥的穩(wěn)定性研究

（一）強制條件試驗

強制條件試驗是通過給予原料藥較為強烈的影響因素條件，如高溫、高濕、光照、酸、堿、氧化等，考察其在相應(yīng)條件下的降解情況，以了解試驗原料藥對光、濕、熱、酸、堿、氧化等的敏感性、可能的降解途徑及產(chǎn)生的降解產(chǎn)物，同時進一步驗證所用分析方法的可行性及為選擇合適的包裝材料提供參考。

強制條件試驗通常只需1個批次的樣品，試驗條件應(yīng)考慮原料藥本身的物理化學(xué)穩(wěn)定性。高溫試驗一般高于加速試驗溫度10℃以上（如50℃、60℃等），高濕試驗通常采用相對濕度75%或更高（如92.5% RH等），光照試驗的總照度不低于1.2×106Lux·hr、近紫外能量不低于200w·hr/m2。另外，還應(yīng)評估原料藥在溶液或混懸液狀態(tài)、在較寬pH值范圍內(nèi)對水的敏感度（水解）。如試驗結(jié)果不能明確該原料藥對光、濕、熱等的敏感性，則可加試適宜批次樣品進行相應(yīng)條件的強制試驗。

恒濕條件可采用恒溫恒濕箱或通過在密閉容器下部放置飽和鹽溶液來實現(xiàn)。根據(jù)不同的濕度要求，選擇NaCl飽和溶液（15.5-60℃，75%±1%RH）或KNO3飽和溶液（25℃，92.5%RH）。

光照應(yīng)采用輸出相當于D65/ID65發(fā)射標準的光源，如具有可見-紫外輸出的人造日光熒光燈、氙燈或金屬鹵化物燈。D65是認可的室外日光標準[ISO 10977(1993)]，ID65相當于室內(nèi)間接日光標準；應(yīng)注意濾光除去低于320nm的發(fā)射光。樣品應(yīng)同時暴露于日光燈和近紫外燈下。

固體原料藥樣品應(yīng)取適量放在適宜的開口容器中，分散放置，厚度不超過3mm；必要時加透明蓋子保護（如揮發(fā)、升華等）。液體原料藥應(yīng)放在化學(xué)惰性的透明容器中。

考察時間點應(yīng)基于原料藥本身的穩(wěn)定性及強制試驗條件下穩(wěn)定性的變化趨勢設(shè)置；通常可設(shè)定為0天、5天、10天，30天等。如樣品在較高的試驗條件下質(zhì)量發(fā)生了顯著變化，則可降低相應(yīng)的試驗條件；例如，溫度由50℃或60℃降低為40℃，濕度由92.5%RH降低為75%RH等。

（二）加速試驗

加速試驗及必要時進行的中間條件試驗，主要用于評估短期偏離標簽上的貯藏條件對原料藥質(zhì)量的影響(如在運輸途中可能發(fā)生的情況)，并為長期試驗條件的設(shè)置及制劑的處方工藝設(shè)計提供依據(jù)及支持性信息。

加速試驗通常采用3個批次的樣品進行，放置在商業(yè)化生產(chǎn)產(chǎn)品相同或相似的包裝容器中，試驗條件為40℃±2℃/75%RH±5%RH，考察時間為6個月，檢測至少包括初始和末次的3個時間點（如0、3、6月）。根據(jù)研發(fā)經(jīng)驗，預(yù)計加速試驗結(jié)果可能會接近顯著變化的限度，則應(yīng)在試驗設(shè)計中考慮增加檢測時間點。

如在25℃±2℃/60%RH±5%RH條件下進行長期試驗，當加速試驗6個月中任何時間點的質(zhì)量發(fā)生了顯著變化，則應(yīng)進行中間條件試驗。中間條件為30℃±2℃/65%RH±5%RH，建議的考察時間為12個月，應(yīng)包括所有的考察項目，檢測至少包括初始和末次的4個時間點（如0、6、9、12月）。

原料藥如超出了質(zhì)量標準的規(guī)定，即為質(zhì)量發(fā)生了“顯著變化”。

如長期試驗的放置條件為30℃±2℃/65%RH±5%RH，則無需進行中間條件試驗。

擬冷藏保存的原料藥，加速試驗條件為25℃±2℃/60%RH±5%RH。

新原料藥或仿制原料藥在注冊申報時均應(yīng)包括至少6個月的試驗數(shù)據(jù)。

另外，對擬冷藏保存的原料藥，如在加速試驗的前3個月內(nèi)質(zhì)量發(fā)生了顯著變化，則應(yīng)對短期偏離標簽上的貯藏條件（如在運輸途中或搬運過程中）對其質(zhì)量的影響進行評估；必要時可加試1批樣品進行少于3個月、增加取樣檢測頻度的試驗；如前3個月質(zhì)量已經(jīng)發(fā)生了顯著變化，則可終止試驗。

目前尚無針對冷凍保存（-20℃±5℃）原料藥的加速試驗的放置條件；研究者可取1批樣品，在略高的溫度（如5℃±3℃或25℃±2℃)條件下進行放置適當時間的試驗，以了解短期偏離標簽上的貯藏條件（如在運輸途中或搬運過程中)對其質(zhì)量的影響。

對擬在-20℃以下保存的原料藥，可參考冷凍保存（-20℃±5℃）的原料藥，酌情進行加速試驗。

（三）長期試驗

長期試驗是考察原料藥在擬定貯藏條件下的穩(wěn)定性，為確認包裝、貯藏條件及復(fù)驗期提供數(shù)據(jù)支持。

長期試驗通常采用3個批次的樣品進行，放置在商業(yè)化生產(chǎn)產(chǎn)品相同或相似的包裝容器中，放置條件及考察時間要充分考慮貯藏和使用的整個過程。

長期試驗的放置條件通常為25℃±2℃/60%RH±5%RH和/或30℃±2℃/65%RH±5%RH，考察時間點應(yīng)能確定原料藥的穩(wěn)定性情況；如建議的復(fù)驗期為12個月以上，檢測頻率一般為*年每3個月一次，第二年每6個月一次，以后每年一次，直至復(fù)驗期。

注冊申報時，新原料藥長期試驗應(yīng)包括至少3個注冊批次、12個月的試驗數(shù)據(jù)，并應(yīng)同時承諾繼續(xù)考察足夠的時間以涵蓋其復(fù)驗期。仿制原料藥長期試驗應(yīng)包括至少3個注冊批次、6個月的試驗數(shù)據(jù)，并應(yīng)同時承諾繼續(xù)考察足夠的時間以涵蓋其復(fù)驗期。

擬冷藏保存原料藥的長期試驗條件為5℃±3℃。對擬冷藏保存的原料藥，如加速試驗在3個月到6個月之間其質(zhì)量發(fā)生了顯著變化，則應(yīng)根據(jù)長期試驗條件下實際考察時間的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)確定復(fù)驗期。

擬冷凍保存原料藥的長期試驗條件為-20℃±5℃。對擬冷凍保存的原料藥，應(yīng)根據(jù)長期試驗放置條件下實際考察時間的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)確定其復(fù)驗期。

對擬在-20℃以下保存的原料藥，應(yīng)在擬定的貯藏條件下進行試驗，并根據(jù)長期試驗放置條件下實際考察時間的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)確定其復(fù)驗期。

（四）分析方法及可接受標準

穩(wěn)定性試驗所用的分析方法均需經(jīng)過方法學(xué)驗證，各項考察指標的可接受標準應(yīng)符合安全、有效及質(zhì)量可控的要求。

安全性相關(guān)的質(zhì)量指標的可接受標準應(yīng)有毒理學(xué)試驗或文獻依據(jù)，并應(yīng)能滿足制劑工藝及關(guān)鍵質(zhì)量屬性的要求。

（五）結(jié)果的分析評估

穩(wěn)定性研究的zui終目的是通過對至少3個批次的原料藥試驗及穩(wěn)定性資料的評估（包括物理、化學(xué)、生物學(xué)和微生物學(xué)等的試驗結(jié)果），建立適用于將來所有在相似環(huán)境條件下生產(chǎn)和包裝的所有批次原料藥的復(fù)驗期。

如果穩(wěn)定性數(shù)據(jù)表明試驗原料藥的降解與批次間變異均非常小，從數(shù)據(jù)上即可明顯看出所申請的復(fù)驗期是合理的，此時通常不必進行正式的統(tǒng)計分析，只需陳述省略統(tǒng)計分析的理由即可。如果穩(wěn)定性數(shù)據(jù)顯示試驗原料藥有降解趨勢，且批次間有一定的變異，則需通過統(tǒng)計分析的方法確定其復(fù)驗期。

對可能會隨時間變化的定量參數(shù)的統(tǒng)計分析方法是：將平均曲線的95%單側(cè)置信限與認可標準的相交點所對應(yīng)的時間點作為復(fù)驗期。如果分析結(jié)果表明批次間變異較小，將數(shù)據(jù)合并進行整體評估。具體做法是：對每批樣品的回歸曲線的斜率和截距進行統(tǒng)計檢驗（P值＞0.25表示無顯著性差異）；如果不能合并，總的復(fù)驗期應(yīng)根據(jù)其中復(fù)驗期zui短批次的時間來確定。

能否將數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換為線性回歸分析是由降解反應(yīng)動力學(xué)的性質(zhì)決定的。通常降解反應(yīng)動力學(xué)可表示為數(shù)學(xué)的或?qū)?shù)的一次、二次或三次函數(shù)關(guān)系。各批次及合并批次（適當時）的數(shù)據(jù)與假定降解直線或曲線擬合程度的好壞，應(yīng)該用統(tǒng)計方法進行檢驗。

原則上，原料藥的復(fù)驗期應(yīng)根據(jù)長期試驗條件下實際考察時間的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)確定。如經(jīng)證明合理，在注冊申報時也可依據(jù)長期試驗條件下獲得的實測數(shù)據(jù)，有限外推得到超出實際觀察時間范圍外的復(fù)驗期。外推應(yīng)基于對降解機制全面、準確的分析，加速試驗的結(jié)果，數(shù)學(xué)模型的良好擬合及獲得的批量規(guī)模的支持性穩(wěn)定性數(shù)據(jù)等；因外推法假設(shè)建立的基礎(chǔ)是確信“在觀察范圍外也存在著與已有數(shù)據(jù)相同的降解關(guān)系”。

進行評估不僅應(yīng)考慮活性成分的含量，還應(yīng)考慮降解產(chǎn)物的水平和其他有關(guān)的質(zhì)量屬性。

（六）穩(wěn)定性承諾

當申報注冊的3個生產(chǎn)批次樣品的長期穩(wěn)定性數(shù)據(jù)已涵蓋了建議的復(fù)驗期，則認為無需進行批準后的穩(wěn)定性承諾；但是，如有下列情況之一時應(yīng)進行承諾：

1、如果遞交的資料包含了至少3個生產(chǎn)批次樣品的穩(wěn)定性試驗數(shù)據(jù)，但尚未至復(fù)驗期，則應(yīng)承諾繼續(xù)進行研究直到建議的復(fù)驗期。

2、如果遞交的資料包含的生產(chǎn)批次樣品的穩(wěn)定性試驗數(shù)據(jù)少于3批，則應(yīng)承諾繼續(xù)進行研究直到建議的復(fù)驗期，同時補充生產(chǎn)規(guī)模批次至少至3批，并進行直到建議復(fù)驗期的長期穩(wěn)定性研究。

3、如果遞交的資料未包含生產(chǎn)批次樣品的穩(wěn)定性試驗數(shù)據(jù)（僅為注冊批次樣品的穩(wěn)定性試驗數(shù)據(jù)），則應(yīng)承諾采用生產(chǎn)規(guī)模生產(chǎn)的前3批樣品進行長期穩(wěn)定性試驗，直到建議的復(fù)驗期。

通常承諾批次的長期穩(wěn)定性試驗方案應(yīng)與申報批次的方案相同。

（七）標簽

應(yīng)按照國家相關(guān)的管理規(guī)定，在標簽上注明原料藥的貯藏條件；表述內(nèi)容應(yīng)基于對該原料藥穩(wěn)定性信息的全面評估。對不能冷凍的原料藥應(yīng)有特殊的說明。應(yīng)避免使用如“環(huán)境條件”或“室溫”這類不確切的表述。

應(yīng)在容器的標簽上注明由穩(wěn)定性研究得出的復(fù)驗期計算的復(fù)驗日期。

四、制劑的穩(wěn)定性研究

制劑的穩(wěn)定性研究應(yīng)基于對原料藥特性的了解及由原料藥的穩(wěn)定性研究和臨床處方研究中獲得的試驗結(jié)果進行設(shè)計，并應(yīng)說明在貯藏過程中可能產(chǎn)生的變化情況及穩(wěn)定性試驗考察項目的設(shè)置考慮。

注冊申報時應(yīng)提供至少3個注冊批次制劑正式的穩(wěn)定性研究資料。注冊批次制劑的處方和包裝應(yīng)與擬上市產(chǎn)品相同，生產(chǎn)工藝應(yīng)與擬上市產(chǎn)品相似，質(zhì)量應(yīng)與擬上市產(chǎn)品一致，并應(yīng)符合相同的質(zhì)量標準。如證明合理，新制劑3個注冊批次其中2批必須至少在中試規(guī)模下生產(chǎn)，另1批可在較小規(guī)模下生產(chǎn)，但必須采用有代表性的關(guān)鍵生產(chǎn)步驟。仿制制劑3個注冊批次均必須至少在中試規(guī)模下生產(chǎn)。在條件許可的情況下，生產(chǎn)不同批次的制劑應(yīng)采用不同批次的原料藥。

通常制劑的每一種規(guī)格和包裝規(guī)格均應(yīng)進行穩(wěn)定性研究；如經(jīng)評估認為可行，也可采用括號法或矩陣法穩(wěn)定性試驗設(shè)計；括號法或矩陣法建立的基礎(chǔ)是試驗點的數(shù)據(jù)可以代替省略點的數(shù)據(jù)。

另外，在注冊申報時，除需遞交正式的穩(wěn)定性研究資料外，還可提供其他支持性的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)。

穩(wěn)定性研究應(yīng)考察在貯藏過程中易發(fā)生變化的，可能影響制劑質(zhì)量、安全性和/或有效性的項目；內(nèi)容應(yīng)涵蓋物理、化學(xué)、生物學(xué)、微生物學(xué)特性，以及防腐劑的含量（如，抗氧劑、抑菌劑）和制劑功能性測試(如，定量給藥系統(tǒng))等。所用分析方法應(yīng)經(jīng)過充分的驗證，并能指示制劑的穩(wěn)定性特征。如在穩(wěn)定性研究過程中分析方法發(fā)生了變更，則應(yīng)考察該方法的變更是否對穩(wěn)定性試驗的結(jié)果產(chǎn)生影響，故應(yīng)采用變更前后的二種方法對試驗樣品進行測定，以確認方法的變更未對穩(wěn)定性試驗結(jié)果產(chǎn)生影響；如果方法變更前后測定結(jié)果差異較大，或是增加了新的考察項目，應(yīng)考慮重復(fù)進行穩(wěn)定性試驗，獲得前段時間點的試驗數(shù)據(jù)，并通過對二組試驗數(shù)據(jù)的比較分析得出相應(yīng)的結(jié)論。

根據(jù)所有的穩(wěn)定性信息確定制劑貨架期的可接受標準。因為貨架期的可接受標準是在對貯藏期內(nèi)制劑質(zhì)量變化情況及所有穩(wěn)定性信息評估的基礎(chǔ)上確定的，所以貨架期標準與放行標準存在一定的差異是合理的。放行標準與貨架期標準中抑菌防腐劑含量限度的差異，是在藥物研發(fā)階段經(jīng)對擬上市的zui終處方（除抑菌劑濃度外）中抑菌防腐劑含量與其有效性之間相互關(guān)系的論證結(jié)果確定。無論放行標準與貨架期標準中抑菌防腐劑的含量限度是否相同或不同，均應(yīng)采用1批制劑樣品進行初步的穩(wěn)定性試驗（增加抑菌劑含量檢測），以確認目標貨架日期時抑菌防腐劑的功效。

（一）光穩(wěn)定性試驗

制劑應(yīng)*暴露進行光穩(wěn)定性試驗。必要時，可以直接包裝進行試驗；如再有必要，可以上市包裝進行試驗。該試驗一直做到結(jié)果證明該制劑及其包裝能足以抵御光照為止。

光照應(yīng)采用輸出相當于D65/ID65發(fā)射標準的光源，如具有可見-紫外輸出的人造日光熒光燈、氙燈或金屬鹵化物燈。D65是認可的室外日光標準[ISO 10977(1993)]，ID65相當于室內(nèi)間接日光標準；應(yīng)注意濾光除去低于320nm的發(fā)射光。樣品應(yīng)同時暴露于日光燈和近紫外燈下。

至少應(yīng)采用1個申報注冊批次的樣品進行試驗。如果試驗結(jié)果顯示樣品對光穩(wěn)定或者不穩(wěn)定，采用1個批次的樣品進行試驗即可；如果1個批次樣品的研究結(jié)果尚不能確認其對光穩(wěn)定或者不穩(wěn)定，則應(yīng)加試適宜批次的樣品進行試驗。

有些制劑已經(jīng)證明其內(nèi)包裝*避光，如鋁管或鋁罐，一般只需進行制劑的直接暴露試驗。有些制劑如輸液、皮膚用霜劑等，還應(yīng)進行證明其使用時的光穩(wěn)定性試驗。研究者可根據(jù)制劑的使用方式，自行考慮設(shè)計并進行光穩(wěn)定性試驗。

（二）放置條件

通常，應(yīng)在一定的放置條件下（在適當?shù)姆秶鷥?nèi)）評估制劑的熱穩(wěn)定性。必要時，考察制劑對濕度的敏感性或潛在的溶劑損失。選擇的放置條件和研究時間的長短應(yīng)充分考慮制劑的貯藏、運輸和使用的整個過程。

必要時，應(yīng)對配制或稀釋后使用的制劑進行穩(wěn)定性研究，為說明書/標簽上的配制、貯藏條件和配制或稀釋后的使用期限提供依據(jù)。申報注冊批次在貨架開始和結(jié)束時，均應(yīng)進行配制和稀釋后建議的使用期限的穩(wěn)定性試驗，該試驗作為正式穩(wěn)定性試驗的一部分。

對易發(fā)生相分離、黏度減小、沉淀或聚集的制劑還應(yīng)考慮進行低溫或凍融試驗。低溫試驗和凍融試驗均應(yīng)包括三次循環(huán)，低溫試驗的每次循環(huán)是先于2～8℃放置2天，再在40℃放置2天，取樣檢測。凍融試驗的每次循環(huán)是先于-10～-20℃放置2天，再在40℃放置2天，取樣檢測。

加速及長期試驗的放置條件

研究項目

放置條件

申報數(shù)據(jù)涵蓋的zui短時間

長期試驗

25℃±2℃/60%RH±5%RH或30℃±2℃/65%RH±5%RH

新制劑12個月

仿制制劑6個月

中間試驗

30℃±2℃/65%RH±5%RH

6個月

加速試驗

40℃±2℃/75%RH±5%RH

6個月

加速試驗的放置條件為40℃±2℃/75%RH±5%RH，考察時間為6個月，檢測至少包括初始和末次的3個時間點（如0、3、6月）。根據(jù)研發(fā)經(jīng)驗，預(yù)計加速試驗結(jié)果可能會接近顯著變化的限度，則應(yīng)在試驗設(shè)計中考慮增加檢測時間點。

如在25℃±2℃/60%RH±5%RH條件下進行長期試驗，當加速試驗6個月中任何時間點的質(zhì)量發(fā)生了“顯著變化”，則應(yīng)進行中間條件試驗。中間條件為30℃±2℃/65%RH±5%RH，建議的考察時間為12個月，應(yīng)包括所有的考察項目，檢測至少包括初始和末次的4個時間點（如0、6、9、12月）。

制劑質(zhì)量的“顯著變化”定義為：

1、含量與初始值相差5%；或用生物或免疫法測定時效價不符合規(guī)定；

2、任何降解產(chǎn)物超出貨架期標準的規(guī)定限度；

3、外觀、物理性質(zhì)、功能性試驗（如：顏色、相分離、再分散性、粘結(jié)、硬度、每撳劑量）不符合貨架期標準的規(guī)定。一些物理性質(zhì)（如：栓劑變軟、霜劑熔化）的變化可能會在加速試驗條件下出現(xiàn)；

另外，對某些劑型，“顯著變化”還包括：

4、pH值不符合規(guī)定；

5、12個劑量單位的溶出度不符合規(guī)定。

如長期試驗的放置條件為30℃±2℃/65%RH±5%RH，則無需進行中間條件試驗。

長期試驗的放置條件通常為25℃±2℃/60%RH±5%RH和/或30℃±2℃/65%RH±5%RH；考察時間點應(yīng)能確定制劑的穩(wěn)定性情況。對建議的有效期至少為12個月的制劑，檢測頻率一般為*年每3個月一次，第二年每6個月一次，以后每年一次，直到建議的有效期。

注冊申報時，新制劑長期試驗應(yīng)包括至少3個注冊批次、12個月的試驗數(shù)據(jù)，并應(yīng)同時承諾繼續(xù)考察足夠的時間以涵蓋其有效期。仿制制劑長期試驗應(yīng)包括至少3個注冊批次、6個月的試驗數(shù)據(jù)，并應(yīng)同時承諾繼續(xù)考察足夠的時間以涵蓋其有效期。

（三）非滲透性或半滲透性容器包裝的制劑

對采用非滲透性容器包裝的藥物制劑，可不考慮藥物對濕度的敏感性或可能的溶劑損失；因為非滲透性容器具有防潮和溶劑通過的*屏障。因此，包裝在非滲透性容器中的制劑的穩(wěn)定性研究可在任何濕度下進行。

對采用半滲透性容器包裝的水溶液制劑，除評估該制劑的物理、化學(xué)、生物學(xué)和微生物學(xué)穩(wěn)定性外，還應(yīng)評估其潛在的失水性。失水性試驗是將制劑樣品放置在下表所列的低相對濕度條件下進行，以證明其可以放在低相對濕度的環(huán)境中。

對非水或溶劑型基質(zhì)的藥物，可建立其他可比的方法進行試驗，并應(yīng)說明所建方法的合理性。

研究項目

放置條件

申報數(shù)據(jù)涵蓋的zui短時間

長期試驗

25℃±2℃/40%RH±5%RH或30℃±2℃/35%RH±5%RH

新制劑12個月

仿制制劑6個月

中間試驗

30℃±2℃/ 65%RH±5%RH

6個月

加速試驗

40℃±2℃/不超過（NMT）25%RH

6個月

長期試驗是在25℃±2℃/40%RH±5%RH或是在30℃±2℃/35%RH±5%RH條件下進行，由研究者自行決定。

如果以30℃±2℃/35%RH±5%RH為長期試驗條件，則無需進行中間條件試驗。

如果在25℃±2℃/40%RH±5%RH條件下進行長期試驗，而在加速放置條件下6個月期間的任何時間點發(fā)生了除失水外的質(zhì)量顯著變化，則應(yīng)進行中間條件試驗，以評估30℃溫度對質(zhì)量的影響。如果在加速試驗放置條件下，僅失水一項發(fā)生了顯著變化，則不必進行中間條件試驗；但應(yīng)有數(shù)據(jù)證明制劑在建議的有效期內(nèi)貯藏于25℃/40%RH條件下無明顯失水。

采用半滲透性容器包裝的制劑，在40℃、不超過25%RH條件下放置3個月，失水量與初始值相差5%，即認為有顯著變化。但對小容量（≤1ml）或單劑量包裝的制劑，在40℃、不超過25%RH條件下放置3個月，失水5%或以上是可以接受的。

另外，也可以采用另一種方法進行下表推薦的參比相對濕度條件下的失水研究（包括長期試驗和加速試驗）。即在高濕條件下進行穩(wěn)定性試驗，然后通過計算算出參比相對濕度時的失水率。具體方法就是通過試驗測定包裝容器的滲透因子，或如下例所示，由計算得到的同一溫度下不同濕度的失水率之比得出包裝容器的滲透因子。包裝容器的滲透因子可由采用該包裝的制劑在zui差情況下（如：系列濃度中zui稀的濃度規(guī)格）的測定結(jié)果得出。

失水測定方法實例：

對裝在特定包裝容器、大小尺寸、裝量的制劑，計算其在參比相對濕度下失水率的方法：用在相同溫度下和實測相對濕度下測得的失水率與下表中的失水率之比相乘。前提是應(yīng)能證明在貯藏過程中實測時的相對濕度與失水率呈線性關(guān)系。

例如，計算40℃溫度下、不超過25%RH時的失水率，就是將75%RH時測得的失水率乘以3（相應(yīng)的失水率之比）。

實測時的相對濕度

參比相對濕度

特定溫度下失水率之比

60%RH

25%RH

1.9

60%RH

40%RH

1.5

65%

35%

1.9

75%RH

25%RH

3.0

除上表外其他相對濕度條件下的失水率之比，如有充分的證據(jù)，也可采用。

（四）擬冷藏的制劑

研究項目

放置條件

申報數(shù)據(jù)涵蓋的zui短時間

長期試驗

5℃±3℃

12個月

加速試驗

25℃±2℃/60%RH±5%RH

6個月

擬冷藏制劑如采用半滲透性容器包裝，也應(yīng)進行適當溫度條件下的低濕試驗，以評估其失水情況。

對擬冷藏保存的制劑，如在加速試驗的前3個月內(nèi)質(zhì)量發(fā)生了顯著變化，則應(yīng)對短期偏離標簽上的貯藏條件（如在運輸途中或搬運過程中）對其質(zhì)量的影響進行評估；必要時可加試1批制劑樣品進行少于3個月、增加取樣檢測頻度的試驗；如前3個月質(zhì)量已經(jīng)發(fā)生了顯著變化，則可終止試驗，不必繼續(xù)進行至6個月。

擬冷藏保存制劑的長期試驗條件為5℃±3℃。對擬冷藏保存的制劑，如加速試驗在3個月到6個月之間其質(zhì)量發(fā)生了顯著變化，有效期應(yīng)根據(jù)長期放置條件下實際考察時間的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)確定。

（五）擬冷凍貯藏的制劑

研究項目

放置條件

申報數(shù)據(jù)涵蓋的zui短時間

長期試驗

-20℃±5℃

12個月

擬冷凍保存制劑的長期試驗條件為-20℃±5℃。對擬冷凍貯藏的制劑，有效期應(yīng)根據(jù)長期放置條件下實際試驗時間的數(shù)據(jù)確定。雖然未規(guī)定擬冷凍貯藏制劑的加速試驗條件，仍應(yīng)對1批樣品在略高的溫度下（如：5℃±3℃或25℃±2℃）進行放置適當時間的試驗，以了解短期偏離說明書/標簽上的貯藏條件對該制劑質(zhì)量的影響。

對擬在-20℃以下貯藏的制劑，可參考冷凍保存（-20℃±5℃）的制劑，酌情進行加速試驗；其應(yīng)在擬定的貯藏條件下進行長期試驗，并根據(jù)長期放置實際考察時間的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)確定有效期。

（六）分析方法及可接受標準

穩(wěn)定性試驗所用的分析方法均需經(jīng)過方法學(xué)驗證，各項考察指標的可接受標準應(yīng)符合安全、有效及質(zhì)量可控的要求。

安全性指標的可接受標準應(yīng)有毒理學(xué)試驗或文獻的依據(jù)，與劑型相關(guān)的關(guān)鍵質(zhì)量指標的可接受標準應(yīng)符合臨床用藥安全、有效的要求。

（七）結(jié)果的分析評估

注冊申報時應(yīng)系統(tǒng)陳述并評估制劑的穩(wěn)定性信息，包括物理、化學(xué)、生物學(xué)和微生物學(xué)等的試驗結(jié)果，以及制劑的特殊質(zhì)量屬性（如：固體口服制劑的溶出度等）。

穩(wěn)定性研究的zui終目的是根據(jù)至少3個批次制劑的試驗結(jié)果，確定將來所有在相似環(huán)境條件下生產(chǎn)和包裝的制劑的有效期和說明書/標簽上的貯藏說明。

因穩(wěn)定性試驗樣品批次間數(shù)據(jù)的變異程度會影響將來生產(chǎn)產(chǎn)品在有效期內(nèi)符合質(zhì)量標準的把握度，故應(yīng)依據(jù)試驗樣品的降解及批次間的變異程度，對穩(wěn)定性試驗結(jié)果進行分析評估。

如果穩(wěn)定性數(shù)據(jù)表明試驗制劑的降解與批次間變異均非常小，從數(shù)據(jù)上即可明顯看出所申請的有效期是合理的，此時通常不必進行正式的統(tǒng)計分析，只需陳述省略統(tǒng)計分析的理由即可。如果穩(wěn)定性數(shù)據(jù)顯示試驗制劑有降解趨勢，且批次間有一定的變異，則需通過統(tǒng)計分析的方法確定其有效期。

對可能會隨時間變化的定量參數(shù)的統(tǒng)計分析方法是：將平均曲線的95%單側(cè)置信限與認可標準的相交點所對應(yīng)的時間點作為有效期。如果分析結(jié)果表明批次間變異較小，將數(shù)據(jù)合并進行整體評估。具體做法是：對每批樣品的回歸曲線的斜率和截距進行統(tǒng)計檢驗（P值＞0.25表示無顯著性差異）；如果不能合并，總的有效期應(yīng)根據(jù)其中有效期zui短批次的時間來確定。

能否將數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換為線性回歸分析是由降解反應(yīng)動力學(xué)的性質(zhì)決定的。通常降解反應(yīng)動力學(xué)可表示為數(shù)學(xué)的或?qū)?shù)的一次、二次或三次函數(shù)關(guān)系。各批次及合并批次（適當時）的數(shù)據(jù)與假定降解直線或曲線擬合程度的好壞，應(yīng)該用統(tǒng)計方法進行檢驗。

原則上，制劑的有效期應(yīng)根據(jù)長期試驗條件下實際考察時間的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)確定。如經(jīng)證明合理，在注冊申報階段也可依據(jù)長期試驗條件下獲得的實測數(shù)據(jù)，有限外推得到超出實際觀察時間范圍外的有效期。外推應(yīng)基于對降解機制全面、準確的分析，加速試驗的結(jié)果，數(shù)學(xué)模型的良好擬合及獲得的批量規(guī)模的支持性穩(wěn)定性數(shù)據(jù)等；因外推法假設(shè)建立的基礎(chǔ)是確信“在觀察范圍外也存在著與已有數(shù)據(jù)相同的降解關(guān)系”。

進行評估不僅應(yīng)考慮活性成分的含量，還應(yīng)考慮降解產(chǎn)物的水平和其他有關(guān)的質(zhì)量屬性。必要時，還應(yīng)關(guān)注質(zhì)量平衡情況、穩(wěn)定性差異和降解特性。

（八）穩(wěn)定性承諾

當申報注冊的3個生產(chǎn)批次制劑的長期穩(wěn)定性數(shù)據(jù)已涵蓋了建議的有效期,則認為無需進行批準后的穩(wěn)定性承諾；但是，如有下列情況之一時應(yīng)進行承諾：

1、如果遞交的資料包含了至少3個生產(chǎn)批次樣品的穩(wěn)定性試驗數(shù)據(jù)，但尚未至有效期，則應(yīng)承諾繼續(xù)進行研究直到建議的有效期。

2、如果遞交的資料包含的生產(chǎn)批次樣品的穩(wěn)定性試驗數(shù)據(jù)少于3批，則應(yīng)承諾繼續(xù)進行現(xiàn)有批次樣品的長期穩(wěn)定性試驗直到建議的有效期，同時補充生產(chǎn)規(guī)模批次至少至3批，進行直到建議有效期的長期試驗并進行6個月的加速試驗。

3、如果遞交的資料未包含生產(chǎn)批次樣品的穩(wěn)定性試驗數(shù)據(jù)（僅為注冊批次樣品的穩(wěn)定性試驗數(shù)據(jù)），則應(yīng)承諾采用生產(chǎn)規(guī)模生產(chǎn)的前3批樣品進行長期穩(wěn)定性試驗，直到建議的有效期并進行6個月的加速試驗。

通常承諾批次的長期穩(wěn)定性試驗方案應(yīng)與申報批次的方案相同。

此外，需注意：申報注冊批次加速試驗質(zhì)量發(fā)生了顯著變化需進行中間條件試驗，承諾批次可進行中間條件試驗，也可進行加速試驗；然而，如果承諾批次加速試驗質(zhì)量發(fā)生了顯著變化，還需進行中間條件試驗。

（九）說明書/標簽

應(yīng)按照國家相關(guān)的管理規(guī)定，在說明書/標簽上注明制劑的貯藏條件；表述內(nèi)容應(yīng)基于對該制劑穩(wěn)定性信息的全面評估。對不能冷凍的制劑應(yīng)有特殊的說明。應(yīng)避免使用如“環(huán)境條件”或“室溫”這類不確切的表述。

說明書/標簽上的貯藏條件直接反映制劑的穩(wěn)定性；失效日期應(yīng)標注在標簽上。

五、名詞解釋

1、加速試驗（Accelerated testing）

加速試驗是采用超出貯藏條件的試驗設(shè)計來加速原料藥或制劑的化學(xué)降解或物理變化的試驗；是正式穩(wěn)定性研究的一部分。

加速試驗數(shù)據(jù)還可用于評估在非加速條件下更長時間的化學(xué)變化，以及在短期偏離標簽上注明的貯藏條件（如運輸過程中）時對質(zhì)量產(chǎn)生的影響；但是，加速試驗結(jié)果有時不能預(yù)測物理變化。

2、中間試驗（Intermediate testing）

中間試驗是為擬在25℃下長期貯藏的原料藥或制劑設(shè)計的在30℃/65%RH條件下進行的試驗，目的是適當加速試驗原料藥或制劑的化學(xué)降解或物理變化。

3、長期試驗（Long-term testing）

長期試驗是為確定在標簽上建議（或批準）的復(fù)驗期或有效期進行的在擬定貯藏條件下的穩(wěn)定性研究。

4、正式的穩(wěn)定性研究（Formal stability studies）

正式的穩(wěn)定性研究是用申報和/或承諾批次按照遞交的穩(wěn)定性方案進行的長期和加速（或中間）試驗，目的是建立或確定原料藥的復(fù)驗期或制劑的有效期。

5、括號法（Bracketing）

括號法是一種穩(wěn)定性試驗方案的簡略設(shè)計方法；它僅對某些處于設(shè)計因素點的樣品（如，規(guī)格、包裝規(guī)格等）進行所有時間點的完整試驗。此設(shè)計假定是中間樣品的穩(wěn)定性可以用樣品的穩(wěn)定性代表。當進行試驗的是一系列規(guī)格的制劑，如果各個規(guī)格的組成相同或非常相近（將相似的顆粒壓成不同片重的系列規(guī)格片劑，或?qū)⑾嗤M份填充于不同體積的空膠囊中的不同填充量的系列規(guī)格膠囊劑），即可采用括號法設(shè)計。括號法還適用于裝在不同大小的容器中或容器大小相同裝量不同的系列制劑。

化學(xué)藥物（原料藥和制劑）穩(wěn)定性研究

技術(shù)指導(dǎo)原則

一、概述

原料藥或制劑的穩(wěn)定性是指其保持物理、化學(xué)、生物學(xué)和微生物學(xué)特性的能力。穩(wěn)定性研究是基于對原料藥或制劑及其生產(chǎn)工藝的系統(tǒng)研究和理解，通過設(shè)計試驗獲得原料藥或制劑的質(zhì)量特性在各種環(huán)境因素（如溫度、濕度、光線照射等）的影響下隨時間變化的規(guī)律，并據(jù)此為藥品的處方、工藝、包裝、貯藏條件和復(fù)驗期/有效期的確定提供支持性信息。

穩(wěn)定性研究始于藥品研發(fā)的初期，并貫穿于藥品研發(fā)的整個過程。本指導(dǎo)原則為原料藥和制劑穩(wěn)定性研究的一般性原則，其主要適用于新原料藥、新制劑及仿制原料藥、仿制制劑的上市申請（NDA/ANDA，New Drug Application/Abbreviated New Drug Application），其他如創(chuàng)新藥（NCE，New Chemical Entity）的臨床申請（IND，Investigational New Drug Application）、上市后變更（Variation Application）申請等的穩(wěn)定性研究，應(yīng)遵循藥物研發(fā)的規(guī)律，參照創(chuàng)新藥不同臨床階段質(zhì)量控制研究、上市后變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則的具體要求進行。

本指導(dǎo)原則是基于目前認知的考慮，其他方法如經(jīng)證明合理也可采用。

二、穩(wěn)定性研究的基本思路

（一）穩(wěn)定性研究的內(nèi)容及試驗設(shè)計

穩(wěn)定性研究是原料藥或制劑質(zhì)量控制研究的重要組成部分，其是通過設(shè)計一系列的試驗來揭示原料藥和制劑的穩(wěn)定性特征。穩(wěn)定性試驗通常包括強制條件試驗、加速試驗和長期試驗等。強制條件試驗主要是考察原料藥或制劑對光、濕、熱、酸、堿、氧化等的穩(wěn)定性，了解其對光、濕、熱、酸、堿、氧化等的敏感性，主要的降解途徑及降解產(chǎn)物，并據(jù)此進一步驗證所用分析方法的可行性、確定加速試驗的放置條件及為選擇合適的包裝材料提供參考。加速試驗是考察原料藥或制劑在高于長期貯藏溫度和濕度條件下的穩(wěn)定性，為處方工藝設(shè)計、偏離實際貯藏條件其是否依舊能保持質(zhì)量穩(wěn)定提供依據(jù)，并根據(jù)試驗結(jié)果確定是否需要進行中間條件下的穩(wěn)定性試驗及確定長期試驗的放置條件。長期試驗則是考察原料藥或制劑在擬定貯藏條件下的穩(wěn)定性，為確認包裝、貯藏條件及復(fù)驗期/有效期提供數(shù)據(jù)支持。

對臨用現(xiàn)配的制劑，或是多劑量包裝開啟后有一定的使用期限的制劑，還應(yīng)根據(jù)具體的臨床使用情況，進行配伍穩(wěn)定性試驗或開啟后使用的穩(wěn)定性試驗。

穩(wěn)定性試驗設(shè)計應(yīng)圍繞相應(yīng)的試驗?zāi)康倪M行。例如，強制條件試驗的光照試驗是要考察原料藥或制劑對光照的敏感性，通常應(yīng)采用去除包裝的樣品進行試驗；如試驗結(jié)果顯示其過度降解，首先要排除是否因光源照射時引起的周圍環(huán)境溫度升高造成的降解，故可增加避光的平行樣品作對照，以消除光線照射之外其他因素對試驗結(jié)果的影響。另外，還應(yīng)采用有內(nèi)包裝（必要時，甚至是內(nèi)包裝加外包裝）的樣品進行試驗，以考察包裝對光照的保護作用。

（二）穩(wěn)定性試驗樣品的要求及考察項目設(shè)置的考慮

穩(wěn)定性試驗的樣品應(yīng)具有代表性。新原料藥及新制劑注冊穩(wěn)定性試驗應(yīng)采用至少中試規(guī)模批次（或驗證批次）的樣品進行，其合成路線、處方及生產(chǎn)工藝應(yīng)與商業(yè)化生產(chǎn)的產(chǎn)品一致或與商業(yè)化生產(chǎn)產(chǎn)品的關(guān)鍵工藝步驟一致，且試驗各批次樣品的質(zhì)量應(yīng)能代表商業(yè)化生產(chǎn)產(chǎn)品的質(zhì)量；包裝容器也應(yīng)與商業(yè)化生產(chǎn)產(chǎn)品相同或相似。

強制條件試驗通常只需1個批次的樣品；如試驗結(jié)果不明確，則可加試適宜批次樣品。加速試驗和長期試驗通常采用3個連續(xù)批次的樣品進行。

穩(wěn)定性試驗的考察項目應(yīng)能反映產(chǎn)品質(zhì)量的變化情況，即在放置過程中易發(fā)生變化的，可能影響其質(zhì)量、安全性和/或有效性的指標，并應(yīng)涵蓋物理、化學(xué)、生物學(xué)和微生物學(xué)的特性。另外，還應(yīng)根據(jù)高濕或高溫等試驗條件，增加吸濕增重或失水等項目。

原料藥的考察項目通常包括：性狀（外觀、熔點或凝點、旋光度或比旋度等）、酸堿度、溶液的顏色與澄清度、雜質(zhì)（異構(gòu)體、降解產(chǎn)物等）、晶型、粒度、干燥失重/水分、含量等。另外，還應(yīng)根據(jù)品種的具體情況，有針對性的設(shè)置考察項目；如聚合物的黏度、分子量及分子量分布等；無菌原料藥的細菌內(nèi)毒素/熱原、無菌、可見異物等。

制劑的考察項目通常包括：性狀（外觀）、雜質(zhì)（降解產(chǎn)物等）、水分和含量等。另外，還應(yīng)根據(jù)劑型的特點設(shè)置能夠反映其質(zhì)量特性的指標；如固體口服制劑的溶出度，緩控釋制劑、腸溶制劑、透皮貼劑的釋放度，吸入制劑的粒度與粒度分布，脂質(zhì)體的包封率及泄漏率等。

另外，制劑與包裝材料或容器相容性研究的遷移試驗和吸附試驗，通常是通過在加速和/或長期穩(wěn)定性試驗（注意藥品應(yīng)與包裝材料充分接觸）增加相應(yīng)潛在目標浸出物等檢測指標，獲得藥品中含有的浸出物及包裝材料對藥物的吸附數(shù)據(jù)；所以，制劑的穩(wěn)定性試驗應(yīng)考慮與包裝材料或容器的相容性試驗一并設(shè)計。相容性研究的具體內(nèi)容與試驗方法，可參照藥品與包裝材料或容器相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則。

三、原料藥的穩(wěn)定性研究

（一）強制條件試驗

強制條件試驗是通過給予原料藥較為強烈的影響因素條件，如高溫、高濕、光照、酸、堿、氧化等，考察其在相應(yīng)條件下的降解情況，以了解試驗原料藥對光、濕、熱、酸、堿、氧化等的敏感性、可能的降解途徑及產(chǎn)生的降解產(chǎn)物，同時進一步驗證所用分析方法的可行性及為選擇合適的包裝材料提供參考。

強制條件試驗通常只需1個批次的樣品，試驗條件應(yīng)考慮原料藥本身的物理化學(xué)穩(wěn)定性。高溫試驗一般高于加速試驗溫度10℃以上（如50℃、60℃等），高濕試驗通常采用相對濕度75%或更高（如92.5% RH等），光照試驗的總照度不低于1.2×106Lux·hr、近紫外能量不低于200w·hr/m2。另外，還應(yīng)評估原料藥在溶液或混懸液狀態(tài)、在較寬pH值范圍內(nèi)對水的敏感度（水解）。如試驗結(jié)果不能明確該原料藥對光、濕、熱等的敏感性，則可加試適宜批次樣品進行相應(yīng)條件的強制試驗。

恒濕條件可采用恒溫恒濕箱或通過在密閉容器下部放置飽和鹽溶液來實現(xiàn)。根據(jù)不同的濕度要求，選擇NaCl飽和溶液（15.5-60℃，75%±1%RH）或KNO3飽和溶液（25℃，92.5%RH）。

光照應(yīng)采用輸出相當于D65/ID65發(fā)射標準的光源，如具有可見-紫外輸出的人造日光熒光燈、氙燈或金屬鹵化物燈。D65是認可的室外日光標準[ISO 10977(1993)]，ID65相當于室內(nèi)間接日光標準；應(yīng)注意濾光除去低于320nm的發(fā)射光。樣品應(yīng)同時暴露于日光燈和近紫外燈下。

固體原料藥樣品應(yīng)取適量放在適宜的開口容器中，分散放置，厚度不超過3mm；必要時加透明蓋子保護（如揮發(fā)、升華等）。液體原料藥應(yīng)放在化學(xué)惰性的透明容器中。

考察時間點應(yīng)基于原料藥本身的穩(wěn)定性及強制試驗條件下穩(wěn)定性的變化趨勢設(shè)置；通常可設(shè)定為0天、5天、10天，30天等。如樣品在較高的試驗條件下質(zhì)量發(fā)生了顯著變化，則可降低相應(yīng)的試驗條件；例如，溫度由50℃或60℃降低為40℃，濕度由92.5%RH降低為75%RH等。

（二）加速試驗

加速試驗及必要時進行的中間條件試驗，主要用于評估短期偏離標簽上的貯藏條件對原料藥質(zhì)量的影響(如在運輸途中可能發(fā)生的情況)，并為長期試驗條件的設(shè)置及制劑的處方工藝設(shè)計提供依據(jù)及支持性信息。

加速試驗通常采用3個批次的樣品進行，放置在商業(yè)化生產(chǎn)產(chǎn)品相同或相似的包裝容器中，試驗條件為40℃±2℃/75%RH±5%RH，考察時間為6個月，檢測至少包括初始和末次的3個時間點（如0、3、6月）。根據(jù)研發(fā)經(jīng)驗，預(yù)計加速試驗結(jié)果可能會接近顯著變化的限度，則應(yīng)在試驗設(shè)計中考慮增加檢測時間點。

如在25℃±2℃/60%RH±5%RH條件下進行長期試驗，當加速試驗6個月中任何時間點的質(zhì)量發(fā)生了顯著變化，則應(yīng)進行中間條件試驗。中間條件為30℃±2℃/65%RH±5%RH，建議的考察時間為12個月，應(yīng)包括所有的考察項目，檢測至少包括初始和末次的4個時間點（如0、6、9、12月）。

原料藥如超出了質(zhì)量標準的規(guī)定，即為質(zhì)量發(fā)生了“顯著變化”。

如長期試驗的放置條件為30℃±2℃/65%RH±5%RH，則無需進行中間條件試驗。

擬冷藏保存的原料藥，加速試驗條件為25℃±2℃/60%RH±5%RH。

新原料藥或仿制原料藥在注冊申報時均應(yīng)包括至少6個月的試驗數(shù)據(jù)。

另外，對擬冷藏保存的原料藥，如在加速試驗的前3個月內(nèi)質(zhì)量發(fā)生了顯著變化，則應(yīng)對短期偏離標簽上的貯藏條件（如在運輸途中或搬運過程中）對其質(zhì)量的影響進行評估；必要時可加試1批樣品進行少于3個月、增加取樣檢測頻度的試驗；如前3個月質(zhì)量已經(jīng)發(fā)生了顯著變化，則可終止試驗。

目前尚無針對冷凍保存（-20℃±5℃）原料藥的加速試驗的放置條件；研究者可取1批樣品，在略高的溫度（如5℃±3℃或25℃±2℃)條件下進行放置適當時間的試驗，以了解短期偏離標簽上的貯藏條件（如在運輸途中或搬運過程中)對其質(zhì)量的影響。

對擬在-20℃以下保存的原料藥，可參考冷凍保存（-20℃±5℃）的原料藥，酌情進行加速試驗。

（三）長期試驗

長期試驗是考察原料藥在擬定貯藏條件下的穩(wěn)定性，為確認包裝、貯藏條件及復(fù)驗期提供數(shù)據(jù)支持。

長期試驗通常采用3個批次的樣品進行，放置在商業(yè)化生產(chǎn)產(chǎn)品相同或相似的包裝容器中，放置條件及考察時間要充分考慮貯藏和使用的整個過程。

長期試驗的放置條件通常為25℃±2℃/60%RH±5%RH和/或30℃±2℃/65%RH±5%RH，考察時間點應(yīng)能確定原料藥的穩(wěn)定性情況；如建議的復(fù)驗期為12個月以上，檢測頻率一般為*年每3個月一次，第二年每6個月一次，以后每年一次，直至復(fù)驗期。

注冊申報時，新原料藥長期試驗應(yīng)包括至少3個注冊批次、12個月的試驗數(shù)據(jù)，并應(yīng)同時承諾繼續(xù)考察足夠的時間以涵蓋其復(fù)驗期。仿制原料藥長期試驗應(yīng)包括至少3個注冊批次、6個月的試驗數(shù)據(jù)，并應(yīng)同時承諾繼續(xù)考察足夠的時間以涵蓋其復(fù)驗期。

擬冷藏保存原料藥的長期試驗條件為5℃±3℃。對擬冷藏保存的原料藥，如加速試驗在3個月到6個月之間其質(zhì)量發(fā)生了顯著變化，則應(yīng)根據(jù)長期試驗條件下實際考察時間的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)確定復(fù)驗期。

擬冷凍保存原料藥的長期試驗條件為-20℃±5℃。對擬冷凍保存的原料藥，應(yīng)根據(jù)長期試驗放置條件下實際考察時間的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)確定其復(fù)驗期。

對擬在-20℃以下保存的原料藥，應(yīng)在擬定的貯藏條件下進行試驗，并根據(jù)長期試驗放置條件下實際考察時間的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)確定其復(fù)驗期。

（四）分析方法及可接受標準

穩(wěn)定性試驗所用的分析方法均需經(jīng)過方法學(xué)驗證，各項考察指標的可接受標準應(yīng)符合安全、有效及質(zhì)量可控的要求。

安全性相關(guān)的質(zhì)量指標的可接受標準應(yīng)有毒理學(xué)試驗或文獻依據(jù)，并應(yīng)能滿足制劑工藝及關(guān)鍵質(zhì)量屬性的要求。

（五）結(jié)果的分析評估

穩(wěn)定性研究的zui終目的是通過對至少3個批次的原料藥試驗及穩(wěn)定性資料的評估（包括物理、化學(xué)、生物學(xué)和微生物學(xué)等的試驗結(jié)果），建立適用于將來所有在相似環(huán)境條件下生產(chǎn)和包裝的所有批次原料藥的復(fù)驗期。

如果穩(wěn)定性數(shù)據(jù)表明試驗原料藥的降解與批次間變異均非常小，從數(shù)據(jù)上即可明顯看出所申請的復(fù)驗期是合理的，此時通常不必進行正式的統(tǒng)計分析，只需陳述省略統(tǒng)計分析的理由即可。如果穩(wěn)定性數(shù)據(jù)顯示試驗原料藥有降解趨勢，且批次間有一定的變異，則需通過統(tǒng)計分析的方法確定其復(fù)驗期。

對可能會隨時間變化的定量參數(shù)的統(tǒng)計分析方法是：將平均曲線的95%單側(cè)置信限與認可標準的相交點所對應(yīng)的時間點作為復(fù)驗期。如果分析結(jié)果表明批次間變異較小，將數(shù)據(jù)合并進行整體評估。具體做法是：對每批樣品的回歸曲線的斜率和截距進行統(tǒng)計檢驗（P值＞0.25表示無顯著性差異）；如果不能合并，總的復(fù)驗期應(yīng)根據(jù)其中復(fù)驗期zui短批次的時間來確定。

能否將數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換為線性回歸分析是由降解反應(yīng)動力學(xué)的性質(zhì)決定的。通常降解反應(yīng)動力學(xué)可表示為數(shù)學(xué)的或?qū)?shù)的一次、二次或三次函數(shù)關(guān)系。各批次及合并批次（適當時）的數(shù)據(jù)與假定降解直線或曲線擬合程度的好壞，應(yīng)該用統(tǒng)計方法進行檢驗。

原則上，原料藥的復(fù)驗期應(yīng)根據(jù)長期試驗條件下實際考察時間的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)確定。如經(jīng)證明合理，在注冊申報時也可依據(jù)長期試驗條件下獲得的實測數(shù)據(jù)，有限外推得到超出實際觀察時間范圍外的復(fù)驗期。外推應(yīng)基于對降解機制全面、準確的分析，加速試驗的結(jié)果，數(shù)學(xué)模型的良好擬合及獲得的批量規(guī)模的支持性穩(wěn)定性數(shù)據(jù)等；因外推法假設(shè)建立的基礎(chǔ)是確信“在觀察范圍外也存在著與已有數(shù)據(jù)相同的降解關(guān)系”。

進行評估不僅應(yīng)考慮活性成分的含量，還應(yīng)考慮降解產(chǎn)物的水平和其他有關(guān)的質(zhì)量屬性。

（六）穩(wěn)定性承諾

當申報注冊的3個生產(chǎn)批次樣品的長期穩(wěn)定性數(shù)據(jù)已涵蓋了建議的復(fù)驗期，則認為無需進行批準后的穩(wěn)定性承諾；但是，如有下列情況之一時應(yīng)進行承諾：

1、如果遞交的資料包含了至少3個生產(chǎn)批次樣品的穩(wěn)定性試驗數(shù)據(jù)，但尚未至復(fù)驗期，則應(yīng)承諾繼續(xù)進行研究直到建議的復(fù)驗期。

2、如果遞交的資料包含的生產(chǎn)批次樣品的穩(wěn)定性試驗數(shù)據(jù)少于3批，則應(yīng)承諾繼續(xù)進行研究直到建議的復(fù)驗期，同時補充生產(chǎn)規(guī)模批次至少至3批，并進行直到建議復(fù)驗期的長期穩(wěn)定性研究。

3、如果遞交的資料未包含生產(chǎn)批次樣品的穩(wěn)定性試驗數(shù)據(jù)（僅為注冊批次樣品的穩(wěn)定性試驗數(shù)據(jù)），則應(yīng)承諾采用生產(chǎn)規(guī)模生產(chǎn)的前3批樣品進行長期穩(wěn)定性試驗，直到建議的復(fù)驗期。

通常承諾批次的長期穩(wěn)定性試驗方案應(yīng)與申報批次的方案相同。

（七）標簽

應(yīng)按照國家相關(guān)的管理規(guī)定，在標簽上注明原料藥的貯藏條件；表述內(nèi)容應(yīng)基于對該原料藥穩(wěn)定性信息的全面評估。對不能冷凍的原料藥應(yīng)有特殊的說明。應(yīng)避免使用如“環(huán)境條件”或“室溫”這類不確切的表述。

應(yīng)在容器的標簽上注明由穩(wěn)定性研究得出的復(fù)驗期計算的復(fù)驗日期。

四、制劑的穩(wěn)定性研究

制劑的穩(wěn)定性研究應(yīng)基于對原料藥特性的了解及由原料藥的穩(wěn)定性研究和臨床處方研究中獲得的試驗結(jié)果進行設(shè)計，并應(yīng)說明在貯藏過程中可能產(chǎn)生的變化情況及穩(wěn)定性試驗考察項目的設(shè)置考慮。

注冊申報時應(yīng)提供至少3個注冊批次制劑正式的穩(wěn)定性研究資料。注冊批次制劑的處方和包裝應(yīng)與擬上市產(chǎn)品相同，生產(chǎn)工藝應(yīng)與擬上市產(chǎn)品相似，質(zhì)量應(yīng)與擬上市產(chǎn)品一致，并應(yīng)符合相同的質(zhì)量標準。如證明合理，新制劑3個注冊批次其中2批必須至少在中試規(guī)模下生產(chǎn)，另1批可在較小規(guī)模下生產(chǎn)，但必須采用有代表性的關(guān)鍵生產(chǎn)步驟。仿制制劑3個注冊批次均必須至少在中試規(guī)模下生產(chǎn)。在條件許可的情況下，生產(chǎn)不同批次的制劑應(yīng)采用不同批次的原料藥。

通常制劑的每一種規(guī)格和包裝規(guī)格均應(yīng)進行穩(wěn)定性研究；如經(jīng)評估認為可行，也可采用括號法或矩陣法穩(wěn)定性試驗設(shè)計；括號法或矩陣法建立的基礎(chǔ)是試驗點的數(shù)據(jù)可以代替省略點的數(shù)據(jù)。

另外，在注冊申報時，除需遞交正式的穩(wěn)定性研究資料外，還可提供其他支持性的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)。

穩(wěn)定性研究應(yīng)考察在貯藏過程中易發(fā)生變化的，可能影響制劑質(zhì)量、安全性和/或有效性的項目；內(nèi)容應(yīng)涵蓋物理、化學(xué)、生物學(xué)、微生物學(xué)特性，以及防腐劑的含量（如，抗氧劑、抑菌劑）和制劑功能性測試(如，定量給藥系統(tǒng))等。所用分析方法應(yīng)經(jīng)過充分的驗證，并能指示制劑的穩(wěn)定性特征。如在穩(wěn)定性研究過程中分析方法發(fā)生了變更，則應(yīng)考察該方法的變更是否對穩(wěn)定性試驗的結(jié)果產(chǎn)生影響，故應(yīng)采用變更前后的二種方法對試驗樣品進行測定，以確認方法的變更未對穩(wěn)定性試驗結(jié)果產(chǎn)生影響；如果方法變更前后測定結(jié)果差異較大，或是增加了新的考察項目，應(yīng)考慮重復(fù)進行穩(wěn)定性試驗，獲得前段時間點的試驗數(shù)據(jù)，并通過對二組試驗數(shù)據(jù)的比較分析得出相應(yīng)的結(jié)論。

根據(jù)所有的穩(wěn)定性信息確定制劑貨架期的可接受標準。因為貨架期的可接受標準是在對貯藏期內(nèi)制劑質(zhì)量變化情況及所有穩(wěn)定性信息評估的基礎(chǔ)上確定的，所以貨架期標準與放行標準存在一定的差異是合理的。放行標準與貨架期標準中抑菌防腐劑含量限度的差異，是在藥物研發(fā)階段經(jīng)對擬上市的zui終處方（除抑菌劑濃度外）中抑菌防腐劑含量與其有效性之間相互關(guān)系的論證結(jié)果確定。無論放行標準與貨架期標準中抑菌防腐劑的含量限度是否相同或不同，均應(yīng)采用1批制劑樣品進行初步的穩(wěn)定性試驗（增加抑菌劑含量檢測），以確認目標貨架日期時抑菌防腐劑的功效。

（一）光穩(wěn)定性試驗

制劑應(yīng)*暴露進行光穩(wěn)定性試驗。必要時，可以直接包裝進行試驗；如再有必要，可以上市包裝進行試驗。該試驗一直做到結(jié)果證明該制劑及其包裝能足以抵御光照為止。

光照應(yīng)采用輸出相當于D65/ID65發(fā)射標準的光源，如具有可見-紫外輸出的人造日光熒光燈、氙燈或金屬鹵化物燈。D65是認可的室外日光標準[ISO 10977(1993)]，ID65相當于室內(nèi)間接日光標準；應(yīng)注意濾光除去低于320nm的發(fā)射光。樣品應(yīng)同時暴露于日光燈和近紫外燈下。

至少應(yīng)采用1個申報注冊批次的樣品進行試驗。如果試驗結(jié)果顯示樣品對光穩(wěn)定或者不穩(wěn)定，采用1個批次的樣品進行試驗即可；如果1個批次樣品的研究結(jié)果尚不能確認其對光穩(wěn)定或者不穩(wěn)定，則應(yīng)加試適宜批次的樣品進行試驗。

有些制劑已經(jīng)證明其內(nèi)包裝*避光，如鋁管或鋁罐，一般只需進行制劑的直接暴露試驗。有些制劑如輸液、皮膚用霜劑等，還應(yīng)進行證明其使用時的光穩(wěn)定性試驗。研究者可根據(jù)制劑的使用方式，自行考慮設(shè)計并進行光穩(wěn)定性試驗。

（二）放置條件

通常，應(yīng)在一定的放置條件下（在適當?shù)姆秶鷥?nèi)）評估制劑的熱穩(wěn)定性。必要時，考察制劑對濕度的敏感性或潛在的溶劑損失。選擇的放置條件和研究時間的長短應(yīng)充分考慮制劑的貯藏、運輸和使用的整個過程。

必要時，應(yīng)對配制或稀釋后使用的制劑進行穩(wěn)定性研究，為說明書/標簽上的配制、貯藏條件和配制或稀釋后的使用期限提供依據(jù)。申報注冊批次在貨架開始和結(jié)束時，均應(yīng)進行配制和稀釋后建議的使用期限的穩(wěn)定性試驗，該試驗作為正式穩(wěn)定性試驗的一部分。

對易發(fā)生相分離、黏度減小、沉淀或聚集的制劑還應(yīng)考慮進行低溫或凍融試驗。低溫試驗和凍融試驗均應(yīng)包括三次循環(huán)，低溫試驗的每次循環(huán)是先于2～8℃放置2天，再在40℃放置2天，取樣檢測。凍融試驗的每次循環(huán)是先于-10～-20℃放置2天，再在40℃放置2天，取樣檢測。

加速及長期試驗的放置條件

研究項目

放置條件

申報數(shù)據(jù)涵蓋的zui短時間

長期試驗

25℃±2℃/60%RH±5%RH或30℃±2℃/65%RH±5%RH

新制劑12個月

仿制制劑6個月

中間試驗

30℃±2℃/65%RH±5%RH

6個月

加速試驗

40℃±2℃/75%RH±5%RH

6個月

加速試驗的放置條件為40℃±2℃/75%RH±5%RH，考察時間為6個月，檢測至少包括初始和末次的3個時間點（如0、3、6月）。根據(jù)研發(fā)經(jīng)驗，預(yù)計加速試驗結(jié)果可能會接近顯著變化的限度，則應(yīng)在試驗設(shè)計中考慮增加檢測時間點。

如在25℃±2℃/60%RH±5%RH條件下進行長期試驗，當加速試驗6個月中任何時間點的質(zhì)量發(fā)生了“顯著變化”，則應(yīng)進行中間條件試驗。中間條件為30℃±2℃/65%RH±5%RH，建議的考察時間為12個月，應(yīng)包括所有的考察項目，檢測至少包括初始和末次的4個時間點（如0、6、9、12月）。

制劑質(zhì)量的“顯著變化”定義為：

1、含量與初始值相差5%；或用生物或免疫法測定時效價不符合規(guī)定；

2、任何降解產(chǎn)物超出貨架期標準的規(guī)定限度；

3、外觀、物理性質(zhì)、功能性試驗（如：顏色、相分離、再分散性、粘結(jié)、硬度、每撳劑量）不符合貨架期標準的規(guī)定。一些物理性質(zhì)（如：栓劑變軟、霜劑熔化）的變化可能會在加速試驗條件下出現(xiàn)；

另外，對某些劑型，“顯著變化”還包括：

4、pH值不符合規(guī)定；

5、12個劑量單位的溶出度不符合規(guī)定。

如長期試驗的放置條件為30℃±2℃/65%RH±5%RH，則無需進行中間條件試驗。

長期試驗的放置條件通常為25℃±2℃/60%RH±5%RH和/或30℃±2℃/65%RH±5%RH；考察時間點應(yīng)能確定制劑的穩(wěn)定性情況。對建議的有效期至少為12個月的制劑，檢測頻率一般為*年每3個月一次，第二年每6個月一次，以后每年一次，直到建議的有效期。

注冊申報時，新制劑長期試驗應(yīng)包括至少3個注冊批次、12個月的試驗數(shù)據(jù)，并應(yīng)同時承諾繼續(xù)考察足夠的時間以涵蓋其有效期。仿制制劑長期試驗應(yīng)包括至少3個注冊批次、6個月的試驗數(shù)據(jù)，并應(yīng)同時承諾繼續(xù)考察足夠的時間以涵蓋其有效期。

（三）非滲透性或半滲透性容器包裝的制劑

對采用非滲透性容器包裝的藥物制劑，可不考慮藥物對濕度的敏感性或可能的溶劑損失；因為非滲透性容器具有防潮和溶劑通過的*屏障。因此，包裝在非滲透性容器中的制劑的穩(wěn)定性研究可在任何濕度下進行。

對采用半滲透性容器包裝的水溶液制劑，除評估該制劑的物理、化學(xué)、生物學(xué)和微生物學(xué)穩(wěn)定性外，還應(yīng)評估其潛在的失水性。失水性試驗是將制劑樣品放置在下表所列的低相對濕度條件下進行，以證明其可以放在低相對濕度的環(huán)境中。

對非水或溶劑型基質(zhì)的藥物，可建立其他可比的方法進行試驗，并應(yīng)說明所建方法的合理性。

研究項目

放置條件

申報數(shù)據(jù)涵蓋的zui短時間

長期試驗

25℃±2℃/40%RH±5%RH或30℃±2℃/35%RH±5%RH

新制劑12個月

仿制制劑6個月

中間試驗

30℃±2℃/ 65%RH±5%RH

6個月

加速試驗

40℃±2℃/不超過（NMT）25%RH

6個月

長期試驗是在25℃±2℃/40%RH±5%RH或是在30℃±2℃/35%RH±5%RH條件下進行，由研究者自行決定。

如果以30℃±2℃/35%RH±5%RH為長期試驗條件，則無需進行中間條件試驗。

如果在25℃±2℃/40%RH±5%RH條件下進行長期試驗，而在加速放置條件下6個月期間的任何時間點發(fā)生了除失水外的質(zhì)量顯著變化，則應(yīng)進行中間條件試驗，以評估30℃溫度對質(zhì)量的影響。如果在加速試驗放置條件下，僅失水一項發(fā)生了顯著變化，則不必進行中間條件試驗；但應(yīng)有數(shù)據(jù)證明制劑在建議的有效期內(nèi)貯藏于25℃/40%RH條件下無明顯失水。

采用半滲透性容器包裝的制劑，在40℃、不超過25%RH條件下放置3個月，失水量與初始值相差5%，即認為有顯著變化。但對小容量（≤1ml）或單劑量包裝的制劑，在40℃、不超過25%RH條件下放置3個月，失水5%或以上是可以接受的。

另外，也可以采用另一種方法進行下表推薦的參比相對濕度條件下的失水研究（包括長期試驗和加速試驗）。即在高濕條件下進行穩(wěn)定性試驗，然后通過計算算出參比相對濕度時的失水率。具體方法就是通過試驗測定包裝容器的滲透因子，或如下例所示，由計算得到的同一溫度下不同濕度的失水率之比得出包裝容器的滲透因子。包裝容器的滲透因子可由采用該包裝的制劑在zui差情況下（如：系列濃度中zui稀的濃度規(guī)格）的測定結(jié)果得出。

失水測定方法實例：

對裝在特定包裝容器、大小尺寸、裝量的制劑，計算其在參比相對濕度下失水率的方法：用在相同溫度下和實測相對濕度下測得的失水率與下表中的失水率之比相乘。前提是應(yīng)能證明在貯藏過程中實測時的相對濕度與失水率呈線性關(guān)系。

例如，計算40℃溫度下、不超過25%RH時的失水率，就是將75%RH時測得的失水率乘以3（相應(yīng)的失水率之比）。

實測時的相對濕度

參比相對濕度

特定溫度下失水率之比

60%RH

25%RH

1.9

60%RH

40%RH

1.5

65%

35%

1.9

75%RH

25%RH

3.0

除上表外其他相對濕度條件下的失水率之比，如有充分的證據(jù)，也可采用。

（四）擬冷藏的制劑

研究項目

放置條件

申報數(shù)據(jù)涵蓋的zui短時間

長期試驗

5℃±3℃

12個月

加速試驗

25℃±2℃/60%RH±5%RH

6個月

擬冷藏制劑如采用半滲透性容器包裝，也應(yīng)進行適當溫度條件下的低濕試驗，以評估其失水情況。

對擬冷藏保存的制劑，如在加速試驗的前3個月內(nèi)質(zhì)量發(fā)生了顯著變化，則應(yīng)對短期偏離標簽上的貯藏條件（如在運輸途中或搬運過程中）對其質(zhì)量的影響進行評估；必要時可加試1批制劑樣品進行少于3個月、增加取樣檢測頻度的試驗；如前3個月質(zhì)量已經(jīng)發(fā)生了顯著變化，則可終止試驗，不必繼續(xù)進行至6個月。

擬冷藏保存制劑的長期試驗條件為5℃±3℃。對擬冷藏保存的制劑，如加速試驗在3個月到6個月之間其質(zhì)量發(fā)生了顯著變化，有效期應(yīng)根據(jù)長期放置條件下實際考察時間的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)確定。

（五）擬冷凍貯藏的制劑

研究項目

放置條件

申報數(shù)據(jù)涵蓋的zui短時間

長期試驗

-20℃±5℃

12個月

擬冷凍保存制劑的長期試驗條件為-20℃±5℃。對擬冷凍貯藏的制劑，有效期應(yīng)根據(jù)長期放置條件下實際試驗時間的數(shù)據(jù)確定。雖然未規(guī)定擬冷凍貯藏制劑的加速試驗條件，仍應(yīng)對1批樣品在略高的溫度下（如：5℃±3℃或25℃±2℃）進行放置適當時間的試驗，以了解短期偏離說明書/標簽上的貯藏條件對該制劑質(zhì)量的影響。

對擬在-20℃以下貯藏的制劑，可參考冷凍保存（-20℃±5℃）的制劑，酌情進行加速試驗；其應(yīng)在擬定的貯藏條件下進行長期試驗，并根據(jù)長期放置實際考察時間的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)確定有效期。

（六）分析方法及可接受標準

穩(wěn)定性試驗所用的分析方法均需經(jīng)過方法學(xué)驗證，各項考察指標的可接受標準應(yīng)符合安全、有效及質(zhì)量可控的要求。

安全性指標的可接受標準應(yīng)有毒理學(xué)試驗或文獻的依據(jù)，與劑型相關(guān)的關(guān)鍵質(zhì)量指標的可接受標準應(yīng)符合臨床用藥安全、有效的要求。

（七）結(jié)果的分析評估

注冊申報時應(yīng)系統(tǒng)陳述并評估制劑的穩(wěn)定性信息，包括物理、化學(xué)、生物學(xué)和微生物學(xué)等的試驗結(jié)果，以及制劑的特殊質(zhì)量屬性（如：固體口服制劑的溶出度等）。

穩(wěn)定性研究的zui終目的是根據(jù)至少3個批次制劑的試驗結(jié)果，確定將來所有在相似環(huán)境條件下生產(chǎn)和包裝的制劑的有效期和說明書/標簽上的貯藏說明。

因穩(wěn)定性試驗樣品批次間數(shù)據(jù)的變異程度會影響將來生產(chǎn)產(chǎn)品在有效期內(nèi)符合質(zhì)量標準的把握度，故應(yīng)依據(jù)試驗樣品的降解及批次間的變異程度，對穩(wěn)定性試驗結(jié)果進行分析評估。

如果穩(wěn)定性數(shù)據(jù)表明試驗制劑的降解與批次間變異均非常小，從數(shù)據(jù)上即可明顯看出所申請的有效期是合理的，此時通常不必進行正式的統(tǒng)計分析，只需陳述省略統(tǒng)計分析的理由即可。如果穩(wěn)定性數(shù)據(jù)顯示試驗制劑有降解趨勢，且批次間有一定的變異，則需通過統(tǒng)計分析的方法確定其有效期。

對可能會隨時間變化的定量參數(shù)的統(tǒng)計分析方法是：將平均曲線的95%單側(cè)置信限與認可標準的相交點所對應(yīng)的時間點作為有效期。如果分析結(jié)果表明批次間變異較小，將數(shù)據(jù)合并進行整體評估。具體做法是：對每批樣品的回歸曲線的斜率和截距進行統(tǒng)計檢驗（P值＞0.25表示無顯著性差異）；如果不能合并，總的有效期應(yīng)根據(jù)其中有效期zui短批次的時間來確定。

能否將數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換為線性回歸分析是由降解反應(yīng)動力學(xué)的性質(zhì)決定的。通常降解反應(yīng)動力學(xué)可表示為數(shù)學(xué)的或?qū)?shù)的一次、二次或三次函數(shù)關(guān)系。各批次及合并批次（適當時）的數(shù)據(jù)與假定降解直線或曲線擬合程度的好壞，應(yīng)該用統(tǒng)計方法進行檢驗。

原則上，制劑的有效期應(yīng)根據(jù)長期試驗條件下實際考察時間的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)確定。如經(jīng)證明合理，在注冊申報階段也可依據(jù)長期試驗條件下獲得的實測數(shù)據(jù)，有限外推得到超出實際觀察時間范圍外的有效期。外推應(yīng)基于對降解機制全面、準確的分析，加速試驗的結(jié)果，數(shù)學(xué)模型的良好擬合及獲得的批量規(guī)模的支持性穩(wěn)定性數(shù)據(jù)等；因外推法假設(shè)建立的基礎(chǔ)是確信“在觀察范圍外也存在著與已有數(shù)據(jù)相同的降解關(guān)系”。

進行評估不僅應(yīng)考慮活性成分的含量，還應(yīng)考慮降解產(chǎn)物的水平和其他有關(guān)的質(zhì)量屬性。必要時，還應(yīng)關(guān)注質(zhì)量平衡情況、穩(wěn)定性差異和降解特性。

（八）穩(wěn)定性承諾

當申報注冊的3個生產(chǎn)批次制劑的長期穩(wěn)定性數(shù)據(jù)已涵蓋了建議的有效期,則認為無需進行批準后的穩(wěn)定性承諾；但是，如有下列情況之一時應(yīng)進行承諾：

1、如果遞交的資料包含了至少3個生產(chǎn)批次樣品的穩(wěn)定性試驗數(shù)據(jù)，但尚未至有效期，則應(yīng)承諾繼續(xù)進行研究直到建議的有效期。

2、如果遞交的資料包含的生產(chǎn)批次樣品的穩(wěn)定性試驗數(shù)據(jù)少于3批，則應(yīng)承諾繼續(xù)進行現(xiàn)有批次樣品的長期穩(wěn)定性試驗直到建議的有效期，同時補充生產(chǎn)規(guī)模批次至少至3批，進行直到建議有效期的長期試驗并進行6個月的加速試驗。

3、如果遞交的資料未包含生產(chǎn)批次樣品的穩(wěn)定性試驗數(shù)據(jù)（僅為注冊批次樣品的穩(wěn)定性試驗數(shù)據(jù)），則應(yīng)承諾采用生產(chǎn)規(guī)模生產(chǎn)的前3批樣品進行長期穩(wěn)定性試驗，直到建議的有效期并進行6個月的加速試驗。

通常承諾批次的長期穩(wěn)定性試驗方案應(yīng)與申報批次的方案相同。

此外，需注意：申報注冊批次加速試驗質(zhì)量發(fā)生了顯著變化需進行中間條件試驗，承諾批次可進行中間條件試驗，也可進行加速試驗；然而，如果承諾批次加速試驗質(zhì)量發(fā)生了顯著變化，還需進行中間條件試驗。

（九）說明書/標簽

應(yīng)按照國家相關(guān)的管理規(guī)定，在說明書/標簽上注明制劑的貯藏條件；表述內(nèi)容應(yīng)基于對該制劑穩(wěn)定性信息的全面評估。對不能冷凍的制劑應(yīng)有特殊的說明。應(yīng)避免使用如“環(huán)境條件”或“室溫”這類不確切的表述。

說明書/標簽上的貯藏條件直接反映制劑的穩(wěn)定性；失效日期應(yīng)標注在標簽上。

五、名詞解釋

1、加速試驗（Accelerated testing）

加速試驗是采用超出貯藏條件的試驗設(shè)計來加速原料藥或制劑的化學(xué)降解或物理變化的試驗；是正式穩(wěn)定性研究的一部分。

加速試驗數(shù)據(jù)還可用于評估在非加速條件下更長時間的化學(xué)變化，以及在短期偏離標簽上注明的貯藏條件（如運輸過程中）時對質(zhì)量產(chǎn)生的影響；但是，加速試驗結(jié)果有時不能預(yù)測物理變化。

2、中間試驗（Intermediate testing）

中間試驗是為擬在25℃下長期貯藏的原料藥或制劑設(shè)計的在30℃/65%RH條件下進行的試驗，目的是適當加速試驗原料藥或制劑的化學(xué)降解或物理變化。

3、長期試驗（Long-term testing）

長期試驗是為確定在標簽上建議（或批準）的復(fù)驗期或有效期進行的在擬定貯藏條件下的穩(wěn)定性研究。

4、正式的穩(wěn)定性研究（Formal stability studies）

正式的穩(wěn)定性研究是用申報和/或承諾批次按照遞交的穩(wěn)定性方案進行的長期和加速（或中間）試驗，目的是建立或確定原料藥的復(fù)驗期或制劑的有效期。

5、括號法（Bracketing）

括號法是一種穩(wěn)定性試驗方案的簡略設(shè)計方法；它僅對某些處于設(shè)計因素點的樣品（如，規(guī)格、包裝規(guī)格等）進行所有時間點的完整試驗。此設(shè)計假定是中間樣品的穩(wěn)定性可以用樣品的穩(wěn)定性代表。當進行試驗的是一系列規(guī)格的制劑，如果各個規(guī)格的組成相同或非常相近（將相似的顆粒壓成不同片重的系列規(guī)格片劑，或?qū)⑾嗤M份填充于不同體積的空膠囊中的不同填充量的系列規(guī)格膠囊劑），即可采用括號法設(shè)計。括號法還適用于裝在不同大小的容器中或容器大小相同裝量不同的系列制劑。

技術(shù)指導(dǎo)原則

一、概述

原料藥或制劑的穩(wěn)定性是指其保持物理、化學(xué)、生物學(xué)和微生物學(xué)特性的能力。穩(wěn)定性研究是基于對原料藥或制劑及其生產(chǎn)工藝的系統(tǒng)研究和理解，通過設(shè)計試驗獲得原料藥或制劑的質(zhì)量特性在各種環(huán)境因素（如溫度、濕度、光線照射等）的影響下隨時間變化的規(guī)律，并據(jù)此為藥品的處方、工藝、包裝、貯藏條件和復(fù)驗期/有效期的確定提供支持性信息。

穩(wěn)定性研究始于藥品研發(fā)的初期，并貫穿于藥品研發(fā)的整個過程。本指導(dǎo)原則為原料藥和制劑穩(wěn)定性研究的一般性原則，其主要適用于新原料藥、新制劑及仿制原料藥、仿制制劑的上市申請（NDA/ANDA，New Drug Application/Abbreviated New Drug Application），其他如創(chuàng)新藥（NCE，New Chemical Entity）的臨床申請（IND，Investigational New Drug Application）、上市后變更（Variation Application）申請等的穩(wěn)定性研究，應(yīng)遵循藥物研發(fā)的規(guī)律，參照創(chuàng)新藥不同臨床階段質(zhì)量控制研究、上市后變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則的具體要求進行。

本指導(dǎo)原則是基于目前認知的考慮，其他方法如經(jīng)證明合理也可采用。

二、穩(wěn)定性研究的基本思路

（一）穩(wěn)定性研究的內(nèi)容及試驗設(shè)計

穩(wěn)定性研究是原料藥或制劑質(zhì)量控制研究的重要組成部分，其是通過設(shè)計一系列的試驗來揭示原料藥和制劑的穩(wěn)定性特征。穩(wěn)定性試驗通常包括強制條件試驗、加速試驗和長期試驗等。強制條件試驗主要是考察原料藥或制劑對光、濕、熱、酸、堿、氧化等的穩(wěn)定性，了解其對光、濕、熱、酸、堿、氧化等的敏感性，主要的降解途徑及降解產(chǎn)物，并據(jù)此進一步驗證所用分析方法的可行性、確定加速試驗的放置條件及為選擇合適的包裝材料提供參考。加速試驗是考察原料藥或制劑在高于長期貯藏溫度和濕度條件下的穩(wěn)定性，為處方工藝設(shè)計、偏離實際貯藏條件其是否依舊能保持質(zhì)量穩(wěn)定提供依據(jù)，并根據(jù)試驗結(jié)果確定是否需要進行中間條件下的穩(wěn)定性試驗及確定長期試驗的放置條件。長期試驗則是考察原料藥或制劑在擬定貯藏條件下的穩(wěn)定性，為確認包裝、貯藏條件及復(fù)驗期/有效期提供數(shù)據(jù)支持。

對臨用現(xiàn)配的制劑，或是多劑量包裝開啟后有一定的使用期限的制劑，還應(yīng)根據(jù)具體的臨床使用情況，進行配伍穩(wěn)定性試驗或開啟后使用的穩(wěn)定性試驗。

穩(wěn)定性試驗設(shè)計應(yīng)圍繞相應(yīng)的試驗?zāi)康倪M行。例如，強制條件試驗的光照試驗是要考察原料藥或制劑對光照的敏感性，通常應(yīng)采用去除包裝的樣品進行試驗；如試驗結(jié)果顯示其過度降解，首先要排除是否因光源照射時引起的周圍環(huán)境溫度升高造成的降解，故可增加避光的平行樣品作對照，以消除光線照射之外其他因素對試驗結(jié)果的影響。另外，還應(yīng)采用有內(nèi)包裝（必要時，甚至是內(nèi)包裝加外包裝）的樣品進行試驗，以考察包裝對光照的保護作用。

（二）穩(wěn)定性試驗樣品的要求及考察項目設(shè)置的考慮

穩(wěn)定性試驗的樣品應(yīng)具有代表性。新原料藥及新制劑注冊穩(wěn)定性試驗應(yīng)采用至少中試規(guī)模批次（或驗證批次）的樣品進行，其合成路線、處方及生產(chǎn)工藝應(yīng)與商業(yè)化生產(chǎn)的產(chǎn)品一致或與商業(yè)化生產(chǎn)產(chǎn)品的關(guān)鍵工藝步驟一致，且試驗各批次樣品的質(zhì)量應(yīng)能代表商業(yè)化生產(chǎn)產(chǎn)品的質(zhì)量；包裝容器也應(yīng)與商業(yè)化生產(chǎn)產(chǎn)品相同或相似。

強制條件試驗通常只需1個批次的樣品；如試驗結(jié)果不明確，則可加試適宜批次樣品。加速試驗和長期試驗通常采用3個連續(xù)批次的樣品進行。

穩(wěn)定性試驗的考察項目應(yīng)能反映產(chǎn)品質(zhì)量的變化情況，即在放置過程中易發(fā)生變化的，可能影響其質(zhì)量、安全性和/或有效性的指標，并應(yīng)涵蓋物理、化學(xué)、生物學(xué)和微生物學(xué)的特性。另外，還應(yīng)根據(jù)高濕或高溫等試驗條件，增加吸濕增重或失水等項目。

原料藥的考察項目通常包括：性狀（外觀、熔點或凝點、旋光度或比旋度等）、酸堿度、溶液的顏色與澄清度、雜質(zhì)（異構(gòu)體、降解產(chǎn)物等）、晶型、粒度、干燥失重/水分、含量等。另外，還應(yīng)根據(jù)品種的具體情況，有針對性的設(shè)置考察項目；如聚合物的黏度、分子量及分子量分布等；無菌原料藥的細菌內(nèi)毒素/熱原、無菌、可見異物等。

制劑的考察項目通常包括：性狀（外觀）、雜質(zhì)（降解產(chǎn)物等）、水分和含量等。另外，還應(yīng)根據(jù)劑型的特點設(shè)置能夠反映其質(zhì)量特性的指標；如固體口服制劑的溶出度，緩控釋制劑、腸溶制劑、透皮貼劑的釋放度，吸入制劑的粒度與粒度分布，脂質(zhì)體的包封率及泄漏率等。

另外，制劑與包裝材料或容器相容性研究的遷移試驗和吸附試驗，通常是通過在加速和/或長期穩(wěn)定性試驗（注意藥品應(yīng)與包裝材料充分接觸）增加相應(yīng)潛在目標浸出物等檢測指標，獲得藥品中含有的浸出物及包裝材料對藥物的吸附數(shù)據(jù)；所以，制劑的穩(wěn)定性試驗應(yīng)考慮與包裝材料或容器的相容性試驗一并設(shè)計。相容性研究的具體內(nèi)容與試驗方法，可參照藥品與包裝材料或容器相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則。

三、原料藥的穩(wěn)定性研究

（一）強制條件試驗

強制條件試驗是通過給予原料藥較為強烈的影響因素條件，如高溫、高濕、光照、酸、堿、氧化等，考察其在相應(yīng)條件下的降解情況，以了解試驗原料藥對光、濕、熱、酸、堿、氧化等的敏感性、可能的降解途徑及產(chǎn)生的降解產(chǎn)物，同時進一步驗證所用分析方法的可行性及為選擇合適的包裝材料提供參考。

強制條件試驗通常只需1個批次的樣品，試驗條件應(yīng)考慮原料藥本身的物理化學(xué)穩(wěn)定性。高溫試驗一般高于加速試驗溫度10℃以上（如50℃、60℃等），高濕試驗通常采用相對濕度75%或更高（如92.5% RH等），光照試驗的總照度不低于1.2×10⁶Lux·hr、近紫外能量不低于200w·hr/m²。另外，還應(yīng)評估原料藥在溶液或混懸液狀態(tài)、在較寬pH值范圍內(nèi)對水的敏感度（水解）。如試驗結(jié)果不能明確該原料藥對光、濕、熱等的敏感性，則可加試適宜批次樣品進行相應(yīng)條件的強制試驗。

恒濕條件可采用恒溫恒濕箱或通過在密閉容器下部放置飽和鹽溶液來實現(xiàn)。根據(jù)不同的濕度要求，選擇NaCl飽和溶液（15.5-60℃，75%±1%RH）或KNO₃飽和溶液（25℃，92.5%RH）。

光照應(yīng)采用輸出相當于D65/ID65發(fā)射標準的光源，如具有可見-紫外輸出的人造日光熒光燈、氙燈或金屬鹵化物燈。D65是認可的室外日光標準[ISO 10977(1993)]，ID65相當于室內(nèi)間接日光標準；應(yīng)注意濾光除去低于320nm的發(fā)射光。樣品應(yīng)同時暴露于日光燈和近紫外燈下。

固體原料藥樣品應(yīng)取適量放在適宜的開口容器中，分散放置，厚度不超過3mm；必要時加透明蓋子保護（如揮發(fā)、升華等）。液體原料藥應(yīng)放在化學(xué)惰性的透明容器中。

考察時間點應(yīng)基于原料藥本身的穩(wěn)定性及強制試驗條件下穩(wěn)定性的變化趨勢設(shè)置；通常可設(shè)定為0天、5天、10天，30天等。如樣品在較高的試驗條件下質(zhì)量發(fā)生了顯著變化，則可降低相應(yīng)的試驗條件；例如，溫度由50℃或60℃降低為40℃，濕度由92.5%RH降低為75%RH等。

（二）加速試驗

加速試驗及必要時進行的中間條件試驗，主要用于評估短期偏離標簽上的貯藏條件對原料藥質(zhì)量的影響(如在運輸途中可能發(fā)生的情況)，并為長期試驗條件的設(shè)置及制劑的處方工藝設(shè)計提供依據(jù)及支持性信息。

加速試驗通常采用3個批次的樣品進行，放置在商業(yè)化生產(chǎn)產(chǎn)品相同或相似的包裝容器中，試驗條件為40℃±2℃/75%RH±5%RH，考察時間為6個月，檢測至少包括初始和末次的3個時間點（如0、3、6月）。根據(jù)研發(fā)經(jīng)驗，預(yù)計加速試驗結(jié)果可能會接近顯著變化的限度，則應(yīng)在試驗設(shè)計中考慮增加檢測時間點。

如在25℃±2℃/60%RH±5%RH條件下進行長期試驗，當加速試驗6個月中任何時間點的質(zhì)量發(fā)生了顯著變化，則應(yīng)進行中間條件試驗。中間條件為30℃±2℃/65%RH±5%RH，建議的考察時間為12個月，應(yīng)包括所有的考察項目，檢測至少包括初始和末次的4個時間點（如0、6、9、12月）。

原料藥如超出了質(zhì)量標準的規(guī)定，即為質(zhì)量發(fā)生了“顯著變化”。

如長期試驗的放置條件為30℃±2℃/65%RH±5%RH，則無需進行中間條件試驗。

擬冷藏保存的原料藥，加速試驗條件為25℃±2℃/60%RH±5%RH。

新原料藥或仿制原料藥在注冊申報時均應(yīng)包括至少6個月的試驗數(shù)據(jù)。

另外，對擬冷藏保存的原料藥，如在加速試驗的前3個月內(nèi)質(zhì)量發(fā)生了顯著變化，則應(yīng)對短期偏離標簽上的貯藏條件（如在運輸途中或搬運過程中）對其質(zhì)量的影響進行評估；必要時可加試1批樣品進行少于3個月、增加取樣檢測頻度的試驗；如前3個月質(zhì)量已經(jīng)發(fā)生了顯著變化，則可終止試驗。

目前尚無針對冷凍保存（-20℃±5℃）原料藥的加速試驗的放置條件；研究者可取1批樣品，在略高的溫度（如5℃±3℃或25℃±2℃)條件下進行放置適當時間的試驗，以了解短期偏離標簽上的貯藏條件（如在運輸途中或搬運過程中)對其質(zhì)量的影響。

對擬在-20℃以下保存的原料藥，可參考冷凍保存（-20℃±5℃）的原料藥，酌情進行加速試驗。

（三）長期試驗

長期試驗是考察原料藥在擬定貯藏條件下的穩(wěn)定性，為確認包裝、貯藏條件及復(fù)驗期提供數(shù)據(jù)支持。

長期試驗通常采用3個批次的樣品進行，放置在商業(yè)化生產(chǎn)產(chǎn)品相同或相似的包裝容器中，放置條件及考察時間要充分考慮貯藏和使用的整個過程。

長期試驗的放置條件通常為25℃±2℃/60%RH±5%RH和/或30℃±2℃/65%RH±5%RH，考察時間點應(yīng)能確定原料藥的穩(wěn)定性情況；如建議的復(fù)驗期為12個月以上，檢測頻率一般為*年每3個月一次，第二年每6個月一次，以后每年一次，直至復(fù)驗期。

注冊申報時，新原料藥長期試驗應(yīng)包括至少3個注冊批次、12個月的試驗數(shù)據(jù)，并應(yīng)同時承諾繼續(xù)考察足夠的時間以涵蓋其復(fù)驗期。仿制原料藥長期試驗應(yīng)包括至少3個注冊批次、6個月的試驗數(shù)據(jù)，并應(yīng)同時承諾繼續(xù)考察足夠的時間以涵蓋其復(fù)驗期。

擬冷藏保存原料藥的長期試驗條件為5℃±3℃。對擬冷藏保存的原料藥，如加速試驗在3個月到6個月之間其質(zhì)量發(fā)生了顯著變化，則應(yīng)根據(jù)長期試驗條件下實際考察時間的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)確定復(fù)驗期。

擬冷凍保存原料藥的長期試驗條件為-20℃±5℃。對擬冷凍保存的原料藥，應(yīng)根據(jù)長期試驗放置條件下實際考察時間的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)確定其復(fù)驗期。

對擬在-20℃以下保存的原料藥，應(yīng)在擬定的貯藏條件下進行試驗，并根據(jù)長期試驗放置條件下實際考察時間的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)確定其復(fù)驗期。

（四）分析方法及可接受標準

穩(wěn)定性試驗所用的分析方法均需經(jīng)過方法學(xué)驗證，各項考察指標的可接受標準應(yīng)符合安全、有效及質(zhì)量可控的要求。

安全性相關(guān)的質(zhì)量指標的可接受標準應(yīng)有毒理學(xué)試驗或文獻依據(jù)，并應(yīng)能滿足制劑工藝及關(guān)鍵質(zhì)量屬性的要求。

（五）結(jié)果的分析評估

穩(wěn)定性研究的zui終目的是通過對至少3個批次的原料藥試驗及穩(wěn)定性資料的評估（包括物理、化學(xué)、生物學(xué)和微生物學(xué)等的試驗結(jié)果），建立適用于將來所有在相似環(huán)境條件下生產(chǎn)和包裝的所有批次原料藥的復(fù)驗期。

如果穩(wěn)定性數(shù)據(jù)表明試驗原料藥的降解與批次間變異均非常小，從數(shù)據(jù)上即可明顯看出所申請的復(fù)驗期是合理的，此時通常不必進行正式的統(tǒng)計分析，只需陳述省略統(tǒng)計分析的理由即可。如果穩(wěn)定性數(shù)據(jù)顯示試驗原料藥有降解趨勢，且批次間有一定的變異，則需通過統(tǒng)計分析的方法確定其復(fù)驗期。

對可能會隨時間變化的定量參數(shù)的統(tǒng)計分析方法是：將平均曲線的95%單側(cè)置信限與認可標準的相交點所對應(yīng)的時間點作為復(fù)驗期。如果分析結(jié)果表明批次間變異較小，將數(shù)據(jù)合并進行整體評估。具體做法是：對每批樣品的回歸曲線的斜率和截距進行統(tǒng)計檢驗（P值＞0.25表示無顯著性差異）；如果不能合并，總的復(fù)驗期應(yīng)根據(jù)其中復(fù)驗期zui短批次的時間來確定。

能否將數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換為線性回歸分析是由降解反應(yīng)動力學(xué)的性質(zhì)決定的。通常降解反應(yīng)動力學(xué)可表示為數(shù)學(xué)的或?qū)?shù)的一次、二次或三次函數(shù)關(guān)系。各批次及合并批次（適當時）的數(shù)據(jù)與假定降解直線或曲線擬合程度的好壞，應(yīng)該用統(tǒng)計方法進行檢驗。

原則上，原料藥的復(fù)驗期應(yīng)根據(jù)長期試驗條件下實際考察時間的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)確定。如經(jīng)證明合理，在注冊申報時也可依據(jù)長期試驗條件下獲得的實測數(shù)據(jù)，有限外推得到超出實際觀察時間范圍外的復(fù)驗期。外推應(yīng)基于對降解機制全面、準確的分析，加速試驗的結(jié)果，數(shù)學(xué)模型的良好擬合及獲得的批量規(guī)模的支持性穩(wěn)定性數(shù)據(jù)等；因外推法假設(shè)建立的基礎(chǔ)是確信“在觀察范圍外也存在著與已有數(shù)據(jù)相同的降解關(guān)系”。

進行評估不僅應(yīng)考慮活性成分的含量，還應(yīng)考慮降解產(chǎn)物的水平和其他有關(guān)的質(zhì)量屬性。

（六）穩(wěn)定性承諾

當申報注冊的3個生產(chǎn)批次樣品的長期穩(wěn)定性數(shù)據(jù)已涵蓋了建議的復(fù)驗期，則認為無需進行批準后的穩(wěn)定性承諾；但是，如有下列情況之一時應(yīng)進行承諾：

1、如果遞交的資料包含了至少3個生產(chǎn)批次樣品的穩(wěn)定性試驗數(shù)據(jù)，但尚未至復(fù)驗期，則應(yīng)承諾繼續(xù)進行研究直到建議的復(fù)驗期。

2、如果遞交的資料包含的生產(chǎn)批次樣品的穩(wěn)定性試驗數(shù)據(jù)少于3批，則應(yīng)承諾繼續(xù)進行研究直到建議的復(fù)驗期，同時補充生產(chǎn)規(guī)模批次至少至3批，并進行直到建議復(fù)驗期的長期穩(wěn)定性研究。

3、如果遞交的資料未包含生產(chǎn)批次樣品的穩(wěn)定性試驗數(shù)據(jù)（僅為注冊批次樣品的穩(wěn)定性試驗數(shù)據(jù)），則應(yīng)承諾采用生產(chǎn)規(guī)模生產(chǎn)的前3批樣品進行長期穩(wěn)定性試驗，直到建議的復(fù)驗期。

通常承諾批次的長期穩(wěn)定性試驗方案應(yīng)與申報批次的方案相同。

（七）標簽

應(yīng)按照國家相關(guān)的管理規(guī)定，在標簽上注明原料藥的貯藏條件；表述內(nèi)容應(yīng)基于對該原料藥穩(wěn)定性信息的全面評估。對不能冷凍的原料藥應(yīng)有特殊的說明。應(yīng)避免使用如“環(huán)境條件”或“室溫”這類不確切的表述。

應(yīng)在容器的標簽上注明由穩(wěn)定性研究得出的復(fù)驗期計算的復(fù)驗日期。

四、制劑的穩(wěn)定性研究

制劑的穩(wěn)定性研究應(yīng)基于對原料藥特性的了解及由原料藥的穩(wěn)定性研究和臨床處方研究中獲得的試驗結(jié)果進行設(shè)計，并應(yīng)說明在貯藏過程中可能產(chǎn)生的變化情況及穩(wěn)定性試驗考察項目的設(shè)置考慮。

注冊申報時應(yīng)提供至少3個注冊批次制劑正式的穩(wěn)定性研究資料。注冊批次制劑的處方和包裝應(yīng)與擬上市產(chǎn)品相同，生產(chǎn)工藝應(yīng)與擬上市產(chǎn)品相似，質(zhì)量應(yīng)與擬上市產(chǎn)品一致，并應(yīng)符合相同的質(zhì)量標準。如證明合理，新制劑3個注冊批次其中2批必須至少在中試規(guī)模下生產(chǎn)，另1批可在較小規(guī)模下生產(chǎn)，但必須采用有代表性的關(guān)鍵生產(chǎn)步驟。仿制制劑3個注冊批次均必須至少在中試規(guī)模下生產(chǎn)。在條件許可的情況下，生產(chǎn)不同批次的制劑應(yīng)采用不同批次的原料藥。

通常制劑的每一種規(guī)格和包裝規(guī)格均應(yīng)進行穩(wěn)定性研究；如經(jīng)評估認為可行，也可采用括號法或矩陣法穩(wěn)定性試驗設(shè)計；括號法或矩陣法建立的基礎(chǔ)是試驗點的數(shù)據(jù)可以代替省略點的數(shù)據(jù)。

另外，在注冊申報時，除需遞交正式的穩(wěn)定性研究資料外，還可提供其他支持性的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)。

穩(wěn)定性研究應(yīng)考察在貯藏過程中易發(fā)生變化的，可能影響制劑質(zhì)量、安全性和/或有效性的項目；內(nèi)容應(yīng)涵蓋物理、化學(xué)、生物學(xué)、微生物學(xué)特性，以及防腐劑的含量（如，抗氧劑、抑菌劑）和制劑功能性測試(如，定量給藥系統(tǒng))等。所用分析方法應(yīng)經(jīng)過充分的驗證，并能指示制劑的穩(wěn)定性特征。如在穩(wěn)定性研究過程中分析方法發(fā)生了變更，則應(yīng)考察該方法的變更是否對穩(wěn)定性試驗的結(jié)果產(chǎn)生影響，故應(yīng)采用變更前后的二種方法對試驗樣品進行測定，以確認方法的變更未對穩(wěn)定性試驗結(jié)果產(chǎn)生影響；如果方法變更前后測定結(jié)果差異較大，或是增加了新的考察項目，應(yīng)考慮重復(fù)進行穩(wěn)定性試驗，獲得前段時間點的試驗數(shù)據(jù)，并通過對二組試驗數(shù)據(jù)的比較分析得出相應(yīng)的結(jié)論。

根據(jù)所有的穩(wěn)定性信息確定制劑貨架期的可接受標準。因為貨架期的可接受標準是在對貯藏期內(nèi)制劑質(zhì)量變化情況及所有穩(wěn)定性信息評估的基礎(chǔ)上確定的，所以貨架期標準與放行標準存在一定的差異是合理的。放行標準與貨架期標準中抑菌防腐劑含量限度的差異，是在藥物研發(fā)階段經(jīng)對擬上市的zui終處方（除抑菌劑濃度外）中抑菌防腐劑含量與其有效性之間相互關(guān)系的論證結(jié)果確定。無論放行標準與貨架期標準中抑菌防腐劑的含量限度是否相同或不同，均應(yīng)采用1批制劑樣品進行初步的穩(wěn)定性試驗（增加抑菌劑含量檢測），以確認目標貨架日期時抑菌防腐劑的功效。

（一）光穩(wěn)定性試驗

制劑應(yīng)*暴露進行光穩(wěn)定性試驗。必要時，可以直接包裝進行試驗；如再有必要，可以上市包裝進行試驗。該試驗一直做到結(jié)果證明該制劑及其包裝能足以抵御光照為止。

光照應(yīng)采用輸出相當于D65/ID65發(fā)射標準的光源，如具有可見-紫外輸出的人造日光熒光燈、氙燈或金屬鹵化物燈。D65是認可的室外日光標準[ISO 10977(1993)]，ID65相當于室內(nèi)間接日光標準；應(yīng)注意濾光除去低于320nm的發(fā)射光。樣品應(yīng)同時暴露于日光燈和近紫外燈下。

至少應(yīng)采用1個申報注冊批次的樣品進行試驗。如果試驗結(jié)果顯示樣品對光穩(wěn)定或者不穩(wěn)定，采用1個批次的樣品進行試驗即可；如果1個批次樣品的研究結(jié)果尚不能確認其對光穩(wěn)定或者不穩(wěn)定，則應(yīng)加試適宜批次的樣品進行試驗。

有些制劑已經(jīng)證明其內(nèi)包裝*避光，如鋁管或鋁罐，一般只需進行制劑的直接暴露試驗。有些制劑如輸液、皮膚用霜劑等，還應(yīng)進行證明其使用時的光穩(wěn)定性試驗。研究者可根據(jù)制劑的使用方式，自行考慮設(shè)計并進行光穩(wěn)定性試驗。

（二）放置條件

通常，應(yīng)在一定的放置條件下（在適當?shù)姆秶鷥?nèi)）評估制劑的熱穩(wěn)定性。必要時，考察制劑對濕度的敏感性或潛在的溶劑損失。選擇的放置條件和研究時間的長短應(yīng)充分考慮制劑的貯藏、運輸和使用的整個過程。

必要時，應(yīng)對配制或稀釋后使用的制劑進行穩(wěn)定性研究，為說明書/標簽上的配制、貯藏條件和配制或稀釋后的使用期限提供依據(jù)。申報注冊批次在貨架開始和結(jié)束時，均應(yīng)進行配制和稀釋后建議的使用期限的穩(wěn)定性試驗，該試驗作為正式穩(wěn)定性試驗的一部分。

對易發(fā)生相分離、黏度減小、沉淀或聚集的制劑還應(yīng)考慮進行低溫或凍融試驗。低溫試驗和凍融試驗均應(yīng)包括三次循環(huán)，低溫試驗的每次循環(huán)是先于2～8℃放置2天，再在40℃放置2天，取樣檢測。凍融試驗的每次循環(huán)是先于-10～-20℃放置2天，再在40℃放置2天，取樣檢測。

加速及長期試驗的放置條件

加速試驗的放置條件為40℃±2℃/75%RH±5%RH，考察時間為6個月，檢測至少包括初始和末次的3個時間點（如0、3、6月）。根據(jù)研發(fā)經(jīng)驗，預(yù)計加速試驗結(jié)果可能會接近顯著變化的限度，則應(yīng)在試驗設(shè)計中考慮增加檢測時間點。

如在25℃±2℃/60%RH±5%RH條件下進行長期試驗，當加速試驗6個月中任何時間點的質(zhì)量發(fā)生了“顯著變化”，則應(yīng)進行中間條件試驗。中間條件為30℃±2℃/65%RH±5%RH，建議的考察時間為12個月，應(yīng)包括所有的考察項目，檢測至少包括初始和末次的4個時間點（如0、6、9、12月）。

制劑質(zhì)量的“顯著變化”定義為：

1、含量與初始值相差5%；或用生物或免疫法測定時效價不符合規(guī)定；

2、任何降解產(chǎn)物超出貨架期標準的規(guī)定限度；

3、外觀、物理性質(zhì)、功能性試驗（如：顏色、相分離、再分散性、粘結(jié)、硬度、每撳劑量）不符合貨架期標準的規(guī)定。一些物理性質(zhì)（如：栓劑變軟、霜劑熔化）的變化可能會在加速試驗條件下出現(xiàn)；

另外，對某些劑型，“顯著變化”還包括：

4、pH值不符合規(guī)定；

5、12個劑量單位的溶出度不符合規(guī)定。

如長期試驗的放置條件為30℃±2℃/65%RH±5%RH，則無需進行中間條件試驗。

長期試驗的放置條件通常為25℃±2℃/60%RH±5%RH和/或30℃±2℃/65%RH±5%RH；考察時間點應(yīng)能確定制劑的穩(wěn)定性情況。對建議的有效期至少為12個月的制劑，檢測頻率一般為*年每3個月一次，第二年每6個月一次，以后每年一次，直到建議的有效期。

注冊申報時，新制劑長期試驗應(yīng)包括至少3個注冊批次、12個月的試驗數(shù)據(jù)，并應(yīng)同時承諾繼續(xù)考察足夠的時間以涵蓋其有效期。仿制制劑長期試驗應(yīng)包括至少3個注冊批次、6個月的試驗數(shù)據(jù)，并應(yīng)同時承諾繼續(xù)考察足夠的時間以涵蓋其有效期。

（三）非滲透性或半滲透性容器包裝的制劑

對采用非滲透性容器包裝的藥物制劑，可不考慮藥物對濕度的敏感性或可能的溶劑損失；因為非滲透性容器具有防潮和溶劑通過的*屏障。因此，包裝在非滲透性容器中的制劑的穩(wěn)定性研究可在任何濕度下進行。

對采用半滲透性容器包裝的水溶液制劑，除評估該制劑的物理、化學(xué)、生物學(xué)和微生物學(xué)穩(wěn)定性外，還應(yīng)評估其潛在的失水性。失水性試驗是將制劑樣品放置在下表所列的低相對濕度條件下進行，以證明其可以放在低相對濕度的環(huán)境中。

對非水或溶劑型基質(zhì)的藥物，可建立其他可比的方法進行試驗，并應(yīng)說明所建方法的合理性。

長期試驗是在25℃±2℃/40%RH±5%RH或是在30℃±2℃/35%RH±5%RH條件下進行，由研究者自行決定。

如果以30℃±2℃/35%RH±5%RH為長期試驗條件，則無需進行中間條件試驗。

如果在25℃±2℃/40%RH±5%RH條件下進行長期試驗，而在加速放置條件下6個月期間的任何時間點發(fā)生了除失水外的質(zhì)量顯著變化，則應(yīng)進行中間條件試驗，以評估30℃溫度對質(zhì)量的影響。如果在加速試驗放置條件下，僅失水一項發(fā)生了顯著變化，則不必進行中間條件試驗；但應(yīng)有數(shù)據(jù)證明制劑在建議的有效期內(nèi)貯藏于25℃/40%RH條件下無明顯失水。

采用半滲透性容器包裝的制劑，在40℃、不超過25%RH條件下放置3個月，失水量與初始值相差5%，即認為有顯著變化。但對小容量（≤1ml）或單劑量包裝的制劑，在40℃、不超過25%RH條件下放置3個月，失水5%或以上是可以接受的。

另外，也可以采用另一種方法進行下表推薦的參比相對濕度條件下的失水研究（包括長期試驗和加速試驗）。即在高濕條件下進行穩(wěn)定性試驗，然后通過計算算出參比相對濕度時的失水率。具體方法就是通過試驗測定包裝容器的滲透因子，或如下例所示，由計算得到的同一溫度下不同濕度的失水率之比得出包裝容器的滲透因子。包裝容器的滲透因子可由采用該包裝的制劑在zui差情況下（如：系列濃度中zui稀的濃度規(guī)格）的測定結(jié)果得出。

失水測定方法實例：

對裝在特定包裝容器、大小尺寸、裝量的制劑，計算其在參比相對濕度下失水率的方法：用在相同溫度下和實測相對濕度下測得的失水率與下表中的失水率之比相乘。前提是應(yīng)能證明在貯藏過程中實測時的相對濕度與失水率呈線性關(guān)系。

例如，計算40℃溫度下、不超過25%RH時的失水率，就是將75%RH時測得的失水率乘以3（相應(yīng)的失水率之比）。

除上表外其他相對濕度條件下的失水率之比，如有充分的證據(jù)，也可采用。

（四）擬冷藏的制劑

擬冷藏制劑如采用半滲透性容器包裝，也應(yīng)進行適當溫度條件下的低濕試驗，以評估其失水情況。

對擬冷藏保存的制劑，如在加速試驗的前3個月內(nèi)質(zhì)量發(fā)生了顯著變化，則應(yīng)對短期偏離標簽上的貯藏條件（如在運輸途中或搬運過程中）對其質(zhì)量的影響進行評估；必要時可加試1批制劑樣品進行少于3個月、增加取樣檢測頻度的試驗；如前3個月質(zhì)量已經(jīng)發(fā)生了顯著變化，則可終止試驗，不必繼續(xù)進行至6個月。

擬冷藏保存制劑的長期試驗條件為5℃±3℃。對擬冷藏保存的制劑，如加速試驗在3個月到6個月之間其質(zhì)量發(fā)生了顯著變化，有效期應(yīng)根據(jù)長期放置條件下實際考察時間的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)確定。

（五）擬冷凍貯藏的制劑

擬冷凍保存制劑的長期試驗條件為-20℃±5℃。對擬冷凍貯藏的制劑，有效期應(yīng)根據(jù)長期放置條件下實際試驗時間的數(shù)據(jù)確定。雖然未規(guī)定擬冷凍貯藏制劑的加速試驗條件，仍應(yīng)對1批樣品在略高的溫度下（如：5℃±3℃或25℃±2℃）進行放置適當時間的試驗，以了解短期偏離說明書/標簽上的貯藏條件對該制劑質(zhì)量的影響。

對擬在-20℃以下貯藏的制劑，可參考冷凍保存（-20℃±5℃）的制劑，酌情進行加速試驗；其應(yīng)在擬定的貯藏條件下進行長期試驗，并根據(jù)長期放置實際考察時間的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)確定有效期。

（六）分析方法及可接受標準

穩(wěn)定性試驗所用的分析方法均需經(jīng)過方法學(xué)驗證，各項考察指標的可接受標準應(yīng)符合安全、有效及質(zhì)量可控的要求。

安全性指標的可接受標準應(yīng)有毒理學(xué)試驗或文獻的依據(jù)，與劑型相關(guān)的關(guān)鍵質(zhì)量指標的可接受標準應(yīng)符合臨床用藥安全、有效的要求。

（七）結(jié)果的分析評估

注冊申報時應(yīng)系統(tǒng)陳述并評估制劑的穩(wěn)定性信息，包括物理、化學(xué)、生物學(xué)和微生物學(xué)等的試驗結(jié)果，以及制劑的特殊質(zhì)量屬性（如：固體口服制劑的溶出度等）。

穩(wěn)定性研究的zui終目的是根據(jù)至少3個批次制劑的試驗結(jié)果，確定將來所有在相似環(huán)境條件下生產(chǎn)和包裝的制劑的有效期和說明書/標簽上的貯藏說明。

因穩(wěn)定性試驗樣品批次間數(shù)據(jù)的變異程度會影響將來生產(chǎn)產(chǎn)品在有效期內(nèi)符合質(zhì)量標準的把握度，故應(yīng)依據(jù)試驗樣品的降解及批次間的變異程度，對穩(wěn)定性試驗結(jié)果進行分析評估。

如果穩(wěn)定性數(shù)據(jù)表明試驗制劑的降解與批次間變異均非常小，從數(shù)據(jù)上即可明顯看出所申請的有效期是合理的，此時通常不必進行正式的統(tǒng)計分析，只需陳述省略統(tǒng)計分析的理由即可。如果穩(wěn)定性數(shù)據(jù)顯示試驗制劑有降解趨勢，且批次間有一定的變異，則需通過統(tǒng)計分析的方法確定其有效期。

對可能會隨時間變化的定量參數(shù)的統(tǒng)計分析方法是：將平均曲線的95%單側(cè)置信限與認可標準的相交點所對應(yīng)的時間點作為有效期。如果分析結(jié)果表明批次間變異較小，將數(shù)據(jù)合并進行整體評估。具體做法是：對每批樣品的回歸曲線的斜率和截距進行統(tǒng)計檢驗（P值＞0.25表示無顯著性差異）；如果不能合并，總的有效期應(yīng)根據(jù)其中有效期zui短批次的時間來確定。

能否將數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換為線性回歸分析是由降解反應(yīng)動力學(xué)的性質(zhì)決定的。通常降解反應(yīng)動力學(xué)可表示為數(shù)學(xué)的或?qū)?shù)的一次、二次或三次函數(shù)關(guān)系。各批次及合并批次（適當時）的數(shù)據(jù)與假定降解直線或曲線擬合程度的好壞，應(yīng)該用統(tǒng)計方法進行檢驗。

原則上，制劑的有效期應(yīng)根據(jù)長期試驗條件下實際考察時間的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)確定。如經(jīng)證明合理，在注冊申報階段也可依據(jù)長期試驗條件下獲得的實測數(shù)據(jù)，有限外推得到超出實際觀察時間范圍外的有效期。外推應(yīng)基于對降解機制全面、準確的分析，加速試驗的結(jié)果，數(shù)學(xué)模型的良好擬合及獲得的批量規(guī)模的支持性穩(wěn)定性數(shù)據(jù)等；因外推法假設(shè)建立的基礎(chǔ)是確信“在觀察范圍外也存在著與已有數(shù)據(jù)相同的降解關(guān)系”。

進行評估不僅應(yīng)考慮活性成分的含量，還應(yīng)考慮降解產(chǎn)物的水平和其他有關(guān)的質(zhì)量屬性。必要時，還應(yīng)關(guān)注質(zhì)量平衡情況、穩(wěn)定性差異和降解特性。

（八）穩(wěn)定性承諾

當申報注冊的3個生產(chǎn)批次制劑的長期穩(wěn)定性數(shù)據(jù)已涵蓋了建議的有效期,則認為無需進行批準后的穩(wěn)定性承諾；但是，如有下列情況之一時應(yīng)進行承諾：

1、如果遞交的資料包含了至少3個生產(chǎn)批次樣品的穩(wěn)定性試驗數(shù)據(jù)，但尚未至有效期，則應(yīng)承諾繼續(xù)進行研究直到建議的有效期。

2、如果遞交的資料包含的生產(chǎn)批次樣品的穩(wěn)定性試驗數(shù)據(jù)少于3批，則應(yīng)承諾繼續(xù)進行現(xiàn)有批次樣品的長期穩(wěn)定性試驗直到建議的有效期，同時補充生產(chǎn)規(guī)模批次至少至3批，進行直到建議有效期的長期試驗并進行6個月的加速試驗。

3、如果遞交的資料未包含生產(chǎn)批次樣品的穩(wěn)定性試驗數(shù)據(jù)（僅為注冊批次樣品的穩(wěn)定性試驗數(shù)據(jù)），則應(yīng)承諾采用生產(chǎn)規(guī)模生產(chǎn)的前3批樣品進行長期穩(wěn)定性試驗，直到建議的有效期并進行6個月的加速試驗。

通常承諾批次的長期穩(wěn)定性試驗方案應(yīng)與申報批次的方案相同。

此外，需注意：申報注冊批次加速試驗質(zhì)量發(fā)生了顯著變化需進行中間條件試驗，承諾批次可進行中間條件試驗，也可進行加速試驗；然而，如果承諾批次加速試驗質(zhì)量發(fā)生了顯著變化，還需進行中間條件試驗。

（九）說明書/標簽

應(yīng)按照國家相關(guān)的管理規(guī)定，在說明書/標簽上注明制劑的貯藏條件；表述內(nèi)容應(yīng)基于對該制劑穩(wěn)定性信息的全面評估。對不能冷凍的制劑應(yīng)有特殊的說明。應(yīng)避免使用如“環(huán)境條件”或“室溫”這類不確切的表述。

說明書/標簽上的貯藏條件直接反映制劑的穩(wěn)定性；失效日期應(yīng)標注在標簽上。

五、名詞解釋

1、加速試驗（Accelerated testing）

加速試驗是采用超出貯藏條件的試驗設(shè)計來加速原料藥或制劑的化學(xué)降解或物理變化的試驗；是正式穩(wěn)定性研究的一部分。

加速試驗數(shù)據(jù)還可用于評估在非加速條件下更長時間的化學(xué)變化，以及在短期偏離標簽上注明的貯藏條件（如運輸過程中）時對質(zhì)量產(chǎn)生的影響；但是，加速試驗結(jié)果有時不能預(yù)測物理變化。

2、中間試驗（Intermediate testing）

中間試驗是為擬在25℃下長期貯藏的原料藥或制劑設(shè)計的在30℃/65%RH條件下進行的試驗，目的是適當加速試驗原料藥或制劑的化學(xué)降解或物理變化。

3、長期試驗（Long-term testing）

長期試驗是為確定在標簽上建議（或批準）的復(fù)驗期或有效期進行的在擬定貯藏條件下的穩(wěn)定性研究。

4、正式的穩(wěn)定性研究（Formal stability studies）

正式的穩(wěn)定性研究是用申報和/或承諾批次按照遞交的穩(wěn)定性方案進行的長期和加速（或中間）試驗，目的是建立或確定原料藥的復(fù)驗期或制劑的有效期。

5、括號法（Bracketing）

括號法是一種穩(wěn)定性試驗方案的簡略設(shè)計方法；它僅對某些處于設(shè)計因素點的樣品（如，規(guī)格、包裝規(guī)格等）進行所有時間點的完整試驗。此設(shè)計假定是中間樣品的穩(wěn)定性可以用樣品的穩(wěn)定性代表。當進行試驗的是一系列規(guī)格的制劑，如果各個規(guī)格的組成相同或非常相近（將相似的顆粒壓成不同片重的系列規(guī)格片劑，或?qū)⑾嗤M份填充于不同體積的空膠囊中的不同填充量的系列規(guī)格膠囊劑），即可采用括號法設(shè)計。括號法還適用于裝在不同大小的容器中或容器大小相同裝量不同的系列制劑。