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科研助攻 | 分子動力學模擬：藥物設計的超能力！ | MedChemExpress (MCE)
Hey, 準備好解鎖藥物設計的最·前·沿科技--分子動力學模擬！其能夠實時觀察分子如何與疾病靶點“對話”，預測它們的每一次親密接觸！這究竟是如何實現的？一文解析~
01
分子模擬的簡要介紹
在介紹分子動力學模擬方法之前，我們首先來認識一下分子模擬的概念，分子模擬是一種計算化學方法，它通過計算機程序模擬分子或分子體系的行為，以研究其結構、性質和相互作用。這種方法能夠在原子或分子水平上提供對化學過程和物理現象的深入理解，是實驗和理論化學的重要補充。
分子模擬主要包括分子力學 (Molecular Mechanics, MM)、蒙特卡洛 (Monte Carlo, MC) 模擬、分子動力學 (Molecular Dynamics, MD) 模擬、量子化學計算、第·一性原理分子動力學 (Ab Initio Molecular Dynamics, AIMD)、粗粒化模型 (Coarse-Grained Models) 以及自由能計算等方法 (圖 1)，其中應用較為廣泛的是分子動力學方法和蒙特卡洛方法。與蒙特卡洛模擬相比，分子動力學模擬在多個方面展現出其獨·特的優勢，尤其在處理分子體系的動態行為和時間分辨問題方面。
圖 1. 結合分子動力學模擬的虛擬篩選工作流程[1]。
02
分子動力學模擬的作用原理
分子動力學模擬的作用原理是利用經典力學的牛頓運動定律，結合統計力學的概念，通過數值方法模擬原子或分子在給定力場作用下的運動和相互作用。
在模擬開始時，設定分子體系的初始構型和速度，這些初始條件通常基于實驗觀測或理論預測。隨后，模擬中的每個原子或分子根據其所受的力場作用，通過數值積分方法 (如 Verlet 或 Beeman 算法，圖 2) 來更新其位置和速度，這些力場包括成鍵相互作用和非鍵相互作用，可以通過參數化的勢函數來描述。在每個時間步長中，系統的狀態 (包括原子的位置和速度) 都會被更新，從而模擬出原子在時間上的動態行為。時間步長的選擇對于保證模擬的準確性和穩定性至關重要，它必須足夠小以捕捉到體系中的關鍵物理現象。在模擬過程中，可以對系統的溫度和壓強進行控制，以模擬不同的熱力學條件。通過收集和分析模擬過程中的數據，可以得到分子體系的結構、動力學和熱力學性質，如均方位移、相關函數和自由能等。
圖 2. 分子動力學基本算法[2]。
03
分子動力學在藥物研發中的應用
分子動力學 (MD) 模擬技術不僅能夠揭示蛋白質與配體之間復雜的能量相互作用，還為我們提供了深入理解生物大分子動力學結構的豐富信息。MD 模擬已經成為現代藥物發現過程中不·可或缺的一部分，其應用廣泛且成效顯著。以下是 MD 模擬在藥物發現中的一些具體應用實例。
分子動力學模擬揭示抗病毒化合物與 PrPC “熱點”區域的結合、穩定機制
PrPC 的結構轉變到 PrPSc (病理型朊蛋白) 是導致傳染性海綿狀腦病 (即朊疾病) 的主要原因，因此開發能抑制這一轉變的有效抗朊病毒·藥物是一個有希望的治療方向。
Shuangyan Zhou 等人使用分子動力學模擬方法，研究了幾種已知能特異性結合 PrPC“熱點”區域并有效穩定其天然結構的抗朊病毒化合物的穩定化機制。結果發現抗朊病毒化合物通過三種機制穩定 PrPC：(1) 穩定 α2 的柔性 C 末端和疏水核心，如 BMD42-29 和 GN8；(2) 僅穩定疏水核心，如 J1 和 GJP49；(3) 通過高結合親和力穩定 PrPC 的整體結構，如 NPR-056。這些相互作用關鍵殘基的確定對于未來 PrPSc 的藥物設計和發現非常重要。
圖 3. PrPC 與抗原化合物 BMD42-29、GN8、J1、NPR-056 和 GJP49 之間的詳細相互作用[3]。
分子動力學模擬助力 GPCR 藥物設計
設計 G 蛋白偶聯受體 (GPCR) 變構調節劑是現代藥物研究中的一個活躍領域，但由于缺乏這些藥物的結合模式和分子機制的知識，這一直是一個挑戰。
Ron O. Dror等人利用分子動力學模擬揭示了 M2 毒蕈堿乙酰膽堿受體 (M2 受體) 的幾種變構調節劑的結合位點、結合構象和特異性藥物-受體相互作用。圖 4 還顯示了經典配體結合的正、負變構調節機制，包括兩個結合位點的耦合構象變化和這些位點上配體之間的靜電相互作用。這項研究不僅增進了對 GPCR 變構調節機制的理解，也為開發新型藥物提供了重要信息。
圖 4. 正、負變構調節機制[4]。
分子動力學模擬闡明 INSTIs 交叉耐藥分子機制
HIV-1 整合酶是治療 HIV-1 感染的重要藥物靶點。然而，對 INSTIs (HIV 整合酶鏈轉移抑制劑) 的交叉耐藥性問題日益嚴重，特別是 E138K/Q148K 雙突變體對幾種重要的 INSTIs 表現出高水平的耐藥性。
Weiwei Xue 等人基于同源建模構建的 HIV-1 整合酶四聚體結構，使用分子動力學 (MD) 模擬和 RIN 分析來研究交叉耐藥突變對 INSTIs 的影響。MD 模擬顯示，INSTIs 與 HIV-1 整合酶活性位點的結合模式受到 E138K/Q148K 突變的影響，導致活性位點的結構重排 (圖 5A、B)。通過結合自由能計算，發現 Pro145 殘基在 INSTIs 與 HIV-1 整合酶結合中起到重要作用，特別是其與 INSTIs 的疏水相互作用 (圖 5C、D)。該研究不僅為理解 HIV-1 整合酶抑制劑的交叉耐藥機制提供了重要信息，而且為未來合理設計新的 INSTIs 以克服交叉耐藥性提供了理論基礎。
圖 5. 分子動力學模擬在闡明 HIV-1 鏈轉移抑制劑交叉耐藥分子機制中的應用[5]。
04
小結
今天，小 M 帶大家深入了解了分子動力學模擬技術在藥物研發領域的應用前景及核心原理。作為一種創新的技術，分子動力學模擬技術將在未來的藥物研發中發揮更加關鍵的作用~
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| 分子動力學模擬 分子動力學 (Molecular Dynamics, MD) 模擬是一種基于牛頓力學，綜合了物理、數學和化學等多種學科的計算機模擬方法，用于研究分子體系的運動和相互作用、預測分子體系的行為和結構性質。 |
參考詳情：
[1] Liu X, Shi D, Zhou S, Liu H, Liu H, Yao X. Molecular dynamics simulations and novel drug discovery. Expert Opin Drug Discov. 2018 Jan;13(1):23-37.
[2] Go?i JR, Orozco M, Gelpí JL. Molecular dynamics simulations: advances and applications. Adv Appl Bioinform Chem. 2015 Nov 19;8:37-47.
[3] Zhou S, Liu X, An X, Yao X, Liu H. Molecular Dynamics Simulation Study on the Binding and Stabilization Mechanism of Antiprion Compounds to the "Hot Spot" Region of PrPC. ACS Chem Neurosci. 2017 Nov 15;8(11):2446-2456.
[4] Dror RO, Green HF, Valant C, Borhani DW, Valcourt JR, Pan AC, Arlow DH, Canals M, Lane JR, Rahmani R, Baell JB, Sexton PM, Christopoulos A, Shaw DE. Structural basis for modulation of a G-protein-coupled receptor by allosteric drugs. Nature. 2013 Nov 14;503(7475):295-9.
[5] Xue W, Jin X, Ning L, Wang M, Liu H, Yao X. Exploring the molecular mechanism of cross-resistance to HIV-1 integrase strand transfer inhibitors by molecular dynamics simulation and residue interaction network analysis. J Chem Inf Model. 2013 Jan 28;53(1):210-22.
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