在癌癥-免疫循環(huán)的多個(gè)環(huán)節(jié)中，通過(guò)向腫瘤組織內(nèi)注射特定的免疫調(diào)節(jié)劑，可以有效實(shí)現(xiàn)腫瘤的免疫調(diào)節(jié)治療。此種治療方法的關(guān)鍵在于精準(zhǔn)地干預(yù)免疫循環(huán)的各個(gè)階段。目前，腫瘤內(nèi)輸液口導(dǎo)管技術(shù)在腦腫瘤治療中已得到應(yīng)用，然而，該技術(shù)并不適用于腦外腫瘤的治療，因?yàn)樵谥委熯^(guò)程中，由于呼吸運(yùn)動(dòng)的影響，輸液口導(dǎo)管易發(fā)生移位，從而影響治療效果的穩(wěn)定性和安全性。因此，針對(duì)腦外腫瘤的治療，需進(jìn)一步研發(fā)適應(yīng)性更強(qiáng)、穩(wěn)定性更高的藥物遞送系統(tǒng)。

鑒于上述情況，來(lái)自希望之城國(guó)家醫(yī)療中心、瑞士南部成像研究所、倫德奎斯特研究所及加州大學(xué)洛杉磯分校醫(yī)療中心等國(guó)際研究機(jī)構(gòu)的團(tuán)隊(duì)，運(yùn)用摩方精密微立體面投影（PμSL）光刻3D打印技術(shù)，成功研制了一種新型帶倒鉤側(cè)孔的輸液口導(dǎo)管。該導(dǎo)管的設(shè)計(jì)靈感源自蜜蜂毒刺上的倒鉤結(jié)構(gòu)，旨在解決傳統(tǒng)導(dǎo)管在腫瘤治療中的定位問(wèn)題。

該導(dǎo)管的倒鉤設(shè)計(jì)能夠確保其在腫瘤組織中的穩(wěn)定性，防止因呼吸運(yùn)動(dòng)等因素導(dǎo)致的移位。側(cè)孔的設(shè)計(jì)則旨在精確地將治療藥物輸送至腫瘤組織，提高局部藥物濃度。在豬肝臟的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭校芯繄F(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，使用該帶倒鉤側(cè)孔的導(dǎo)管進(jìn)行藥物輸送，能夠?qū)崿F(xiàn)比靜脈注射高達(dá)183倍的局部藥物濃度。

此外，高阻力側(cè)孔與脈沖注射技術(shù)的結(jié)合，在導(dǎo)管內(nèi)部形成了更高的壓力，有效克服了組織阻力，從而顯著提升了藥物向腫瘤組織的輸送效率。通過(guò)構(gòu)建腫瘤內(nèi)輸液口導(dǎo)管的物理模型，研究團(tuán)隊(duì)準(zhǔn)確預(yù)測(cè)了藥物輸送的結(jié)果，驗(yàn)證了該導(dǎo)管設(shè)計(jì)的有效性和實(shí)用性，并在肝臟中展現(xiàn)出了優(yōu)異的固定性能，能夠有效避免因呼吸運(yùn)動(dòng)引起的導(dǎo)管移位，并優(yōu)先將藥物輸送至腫瘤組織，而非腫瘤內(nèi)的血管，為腫瘤內(nèi)輸液治療提供了更為精準(zhǔn)和高效的解決方案。

相關(guān)研究成果以“Bioinspired intratumoral infusion port catheter improves local drug delivery in the liver”為題發(fā)表在期刊《Scientific Reports》上。

肝內(nèi)輸液口導(dǎo)管的設(shè)計(jì)需滿足兩項(xiàng)關(guān)鍵功能：一是在呼吸運(yùn)動(dòng)的影響下保持其在目標(biāo)部位的位置穩(wěn)定性，二是實(shí)現(xiàn)向目標(biāo)部位的均勻藥物輸送。本研究對(duì)兩種導(dǎo)管設(shè)計(jì)進(jìn)行了測(cè)試：一種是配備縫合錨的傳統(tǒng)多側(cè)孔輸液口導(dǎo)管，另一種是帶有倒鉤的側(cè)孔輸液口導(dǎo)管。其中，傳統(tǒng)多側(cè)孔的設(shè)計(jì)旨在為較大腫瘤提供更全面的覆蓋。而帶倒鉤的側(cè)孔輸液口導(dǎo)管因在導(dǎo)管表面設(shè)有倒鉤，可以實(shí)現(xiàn)固定導(dǎo)管于腫瘤內(nèi)，并設(shè)有高阻力側(cè)孔，以確保藥物均勻地輸送至腫瘤（圖1）。

本研究中使用的帶倒鉤的側(cè)孔輸液口導(dǎo)管，是通過(guò)microArch® S240 微納3D打印系統(tǒng)（精度：10 μm）制備而成，該技術(shù)在打印精度上遠(yuǎn)優(yōu)于其他3D打印技術(shù)（圖3）。研究團(tuán)隊(duì)之前嘗試采用PolyJet和立體光刻技術(shù)，但均未能滿足制造需求，主要原因是這些技術(shù)的分辨率不足以精確構(gòu)建0.4 mm的側(cè)孔。最終，團(tuán)隊(duì)利用摩方精密PμSL技術(shù)的高精度特性，成功實(shí)現(xiàn)了倒鉤、側(cè)孔以及中心通道的精確制造，解決了這一技術(shù)難題。

當(dāng)在肝臟腫瘤中進(jìn)行注射時(shí)，注射物質(zhì)部分會(huì)留在腫瘤組織內(nèi)，而另一部分則可能迅速進(jìn)入腫瘤內(nèi)的靜脈系統(tǒng)。腫瘤內(nèi)導(dǎo)管設(shè)計(jì)的核心目標(biāo)在于藥物在腫瘤組織中的保留量。為在體外模擬并評(píng)估這一目標(biāo)，團(tuán)隊(duì)采取了一種實(shí)驗(yàn)方法：將導(dǎo)管的側(cè)孔一半嵌入凝膠中（模擬腫瘤組織），另一半嵌入生理鹽水中（模擬腫瘤內(nèi)靜脈），隨后進(jìn)行染料注射，并測(cè)量凝膠與生理鹽水中的染料含量。

實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，與傳統(tǒng)側(cè)孔導(dǎo)管相比，帶有高阻力倒鉤的側(cè)孔導(dǎo)管在凝膠中實(shí)現(xiàn)了3.7倍的藥物輸送量（p=0.0098）。此外，與連續(xù)注射方式相比，采用脈沖注射方式在凝膠中實(shí)現(xiàn)了51倍的藥物輸送量（p=0.012）。這表明，脈沖注射在相同的平均流量率下，能夠產(chǎn)生更高的峰值壓力和流量率，從而更有效地將藥物輸送至腫瘤組織。其中，與靜脈注射相比，使用帶倒鉤的側(cè)孔導(dǎo)管的脈沖注射使每毫克碘海醇注射后的局部對(duì)比劑保留量提高了183倍，相關(guān)數(shù)據(jù)及分析見(jiàn)圖4和圖5。提高腫瘤內(nèi)藥物輸送效率可通過(guò)增加側(cè)孔阻力（采用較小的側(cè)孔尺寸）或增加流量（實(shí)施脈沖流動(dòng)）來(lái)實(shí)現(xiàn)。這些措施會(huì)導(dǎo)致導(dǎo)管內(nèi)壓力增加，從而克服組織壓力，使得更多的藥物能夠被輸送到腫瘤組織。

總結(jié)：該研究團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了一種腫瘤內(nèi)輸液端口導(dǎo)管，它能夠直接將免疫治療劑輸液到腫瘤中，且導(dǎo)管保留在肝臟中（不會(huì)隨著呼吸運(yùn)動(dòng)移出），并且優(yōu)先將藥物輸送到腫瘤組織中。

據(jù)該研究團(tuán)隊(duì)稱，本項(xiàng)研究在學(xué)術(shù)界尚屬鮮有報(bào)道了一種可與皮下端口連接的、可植入式腫瘤內(nèi)輸液口導(dǎo)管。未來(lái)的研究工作將著重于該導(dǎo)管的長(zhǎng)期穩(wěn)定性和性能評(píng)估，進(jìn)一步優(yōu)化固定機(jī)制和側(cè)孔的幾何設(shè)計(jì)，以及提升其可制造性，為最終進(jìn)入人體試驗(yàn)階段奠定基礎(chǔ)。