什么是神經退行性疾病？

神經退行性疾病（neurodegenerative diseases，NDs）是由于神經元及其髓鞘喪失所導致的一種神經元功能障礙狀態，根據受影響的大腦區域不同表現出運動功能障礙、認知功能下降以及癡呆等臨床癥狀。

常見的神經退行性疾病包括哪些？有哪些典型的指標？

阿爾茨海默病(Alzheimer's Disease)：最常見的癡呆癥類型，影響記憶、思維和行為。經典指標包括：

淀粉樣蛋白(Amyloid-beta, Aβ)：Aβ斑塊是AD病理特征之一，Aβ42是特別與Aβ斑塊形成相關的亞型。Aβ42水平在腦脊液(CSF)中的減少與大腦中Aβ斑塊的沉積相關；

Tau蛋白：Tau蛋白異常磷酸化后形成神經纖維纏結，是AD的另一個關鍵病理標志。磷酸化Tau(pTau)的Thr181位點(pTau181)和Thr217位點(pTau217)是研究中常用的標志物。pTau181是CSF中用于診斷AD的成熟標志物，而pTau217作為新的標志物顯示出更好的診斷性能；

帕金森病(Parkinson's Disease)：以運動障礙為特征，如震顫、肌肉僵硬和運動遲緩；

α-突觸核蛋白(α-Synuclein, α-Syn)：α-突觸核蛋白是帕金森病的主要病理標志物之一，主要積聚于路易小體和路易突起中；

Tau蛋白：Tau蛋白異常積聚形成的神經纖維纏結與帕金森病的病理過程有關，尤其在進行性核上行麻痹(PSP)和皮質基底節變性(CBD)中更為顯著；

亨廷頓病(Huntington's Disease)：一種遺傳性疾病，導致運動控制喪失和認知能力下降；

亨廷頓蛋白(Huntingtin, HTT)及其突變形式(mHTT)：亨廷頓蛋白在正常和病理條件下均可在腦脊液(CSF)中被檢測到。在病理條件下，mHTT由于腦脊液清除系統的運作，可以在CSF中被定量檢測。mHTT在癥狀期個體中的濃度高于前癥狀期個體，并且與疾病階段、運動評分（如統一亨廷頓病評分量表UHDRS）和認知表現正相關；

肌萎suo側索硬化癥(Amyotrophic Lateral Sclerosis, ALS)：影響控制肌肉運動的神經細胞，導致肌肉逐漸衰弱和萎suo；

神經纖維絲輕鏈(Neurofilament light chain，NFL或NEFL)：研究發現，ALS患者腦脊液中的NF-L濃度是健康組的10倍，且NF-L濃度在腦脊液和血清、血漿中均顯著升高。此外，ALS患者中較高的NF-L水平與較快的疾病進展率相關，表明NF-L可以作為預測ALS生存期的生物標志物；

圖2 abs149865人腦福爾馬林固定石蠟包埋組織切片NEFL染色的免疫組化分析

多發性硬化癥(Multiple Sclerosis, MS)：免疫系統攻擊神經纖維的保護層，導致神經信號傳輸受阻；

神經纖維絲輕鏈(Neurofilament light chain，NFL或NEFL)：NfL是位于神經元上的主要結構蛋白，其水平在軸突破壞時增加。MS各期患者的NfL水平升高，并與臨床表現和MRI結果相關，被認為是一種有效的MS生物標志物。

表1 常見神經退行性疾病及其主要特征

神經退行性疾病的關鍵特征

● 蛋白質錯誤折疊和病理性聚集

蛋白質錯誤折疊是指蛋白質在合成過程中，由于各種原因（如突變、環境因素等）導致其三維結構發生異常，從而失去正常的生物學功能。這些錯誤折疊的蛋白質可能會聚集在一起，形成更大的結構，如淀粉樣原纖維，這種聚集過程可能導致細胞功能障礙，甚至細胞死亡，與多種神經退行性疾病的發生發展密切相關，在阿爾茨海默病中，β-淀粉樣蛋白的錯誤折疊和聚集形成淀粉樣斑塊，而在帕金森病中，α-突觸核蛋白的聚集形成路易體。

● 突觸和神經元網絡功能障礙

神經元網絡功能需要精確的突觸功能，突觸功能除了受神經遞質和鈣變化、細胞骨架適應、突觸前囊泡動力學和突觸后信號傳導的調節以外，星形膠質細胞和小膠質細胞在能量和神經遞質穩態、突觸消除和穩定方面發揮著重要的作用，這意味著任何影響突觸和神經元網絡功能的因素都可能導致神經元網絡功能障礙，進而影響神經退行性疾病的進程。如突觸失效和毒性是許多NDD中神經元損傷的早期事件，神經過度興奮和谷氨酸介導的興奮性毒性被認為是ALS的重要病因機制。

● 神經炎癥

星形膠質細胞和小膠質細胞在中樞神經系統的先天免疫反應中發揮核心作用，神經炎癥通過激活小膠質細胞和星形膠質細胞，釋放促炎細胞因子和神經毒性介質，加劇神經元損傷和退化，從而在神經退行性疾病如阿爾茨海默病和帕金森病的發展中起到關鍵作用，其持續性和慢性特點可能導致血腦屏障破壞和外周免疫細胞浸潤，進一步促進疾病的進展。

● 能量穩態改變

神經元是人體中能量需求很高的細胞，它們依賴于線粒體通過氧化磷酸化過程產生ATP來維持其高能量需求的功能，如突觸活動和細胞骨架的動態變化。能量代謝缺陷參與了許多NDDs的病理過程，例如，線粒體功能障礙可能導致ATP利用率低，影響神經元內高能量需求過程的功能，如離子平衡、鈣穩態、細胞骨架動力學和蛋白酶穩態。此外，線粒體功能障礙還可能導致氧化應激增加，通過活性氧(ROS)攻擊蛋白質、脂質和核酸，引起大分子損傷，刺激神經元功能障礙，并最終導致細胞死亡。

● 神經元細胞死亡

神經元的一些固有特性使其在NDDs中特別容易受到細胞死亡的影響。這些特性包括：有絲分裂后性質導致的與年齡相關的損傷積累和無法復制補充、高能量需求、延長的軸突和樹突導致的長距離運輸和結構組織需求、對神經膠質細胞的維持、能量和防御的依賴。神經元細胞死亡可能由多種因素引起，包括病理性蛋白聚集、神經炎癥、氧化應激等。這些因素可以單獨或共同作用，最終壓倒神經元對內部和外部損傷的內在彈性，導致神經元的丟失和功能下降。

除以上事件外，NDD特征還包括DNA和RNA損傷、細胞骨架異常、DNA 甲基化和組蛋白修飾等，這些特征的相互關聯，復雜多樣，同時也提示了突出了多靶向治療的必要性，單一NDD標志可能不足以阻止神經退行性過程。

神經退行性疾病的研究思路

神經系統性疾病的研究思路，大致可分為靶點確認，模型構建，模型處理、行為/表型分析等幾個方面：

● 靶點確認

常用的手段是通過GWAS、轉錄組、蛋白組、或者代謝組對正常和疾病樣本進行差異分析，找出與疾病相關的關鍵分子。

● 模型構建

包括細胞模型和動物模型，動物模型包括基因編輯動物、無菌鼠等，細胞模型包括原代細胞、干細胞誘導分化和細胞系（SH-5YSY、PC12、N2A等），在神經退行性疾病中，大鼠和小鼠模型的占比相對還是較高的，例如阿爾茲海默癥的研究中，通過對APP、PS1、MAPT基因的不同突變，產生了各種不同的疾病模型，在不同的疾病模型中，老年斑、Tau纏結、神經元死亡等等表型出現的時間有所區別。除了這些大家認可的動物模型之外，還可以通過自然衰老或者注射Aβ進入海馬或者腦室，腹腔注射東莨菪堿，腦室注射鏈脲菌素等化學誘導的方式構建。

● 模型處理

神經退行性疾病中比較常見的一種處理方式是腦立體定位注射，可以注射藥物或者載體病毒，除此之外根據藥物特性，也可以驚醒尾靜脈注射等操作。

● 行為學實驗

這是神經類疾病比較特殊的一點，包括學習、記憶、運動、社交等等，在阿爾茲海默癥中比較常見的是水迷宮、恐懼記憶箱、新物體識別、T/Y迷宮等等，帕金森模型的行為學測試比較偏向于運動。

● 病理檢測

神經退行性疾病最常見的病理檢測手段是組織切片染色，通過組化手段檢測相關病理標志物，如老年斑等等，也可以通過分子、影像，電生理等技術進行檢測。

● 機理探究

退行性疾病的機理探究往往占據很大的精力和篇幅，機理探究有助于我們理解神經退行性疾病的復雜性，并為開發治療策略提供靶點。

Absin產品線：

爆款產品：試劑盒(mIHC、IHC、凋亡、ELISA、ChIP、Co-IP、TR-FRET、生化檢測、殘留檢測、多因子檢測)；細胞培養(類器官試劑盒+基質膠，胎牛血清+培養添加劑+細胞因子)、分化試劑盒；分子(mRNA合成服務+提取試劑盒)；化合物大包裝；輔助試劑、耗材/儀器、定制服務(抗體/多肽/蛋白/標記/檢測)...

特色產品：雞胚提取物CEE、B27、N2、霍亂毒素B亞單位CTB、牛腦垂體提取物BPE、百日咳毒素PTX、重組人胰島素Insulin、人源低密度脂蛋白LDL...