在化學轉(zhuǎn)化的新發(fā)現(xiàn)之后，隨之而來的是反應優(yōu)化這一既費時又繁瑣的過程，緊接著還需要進行底物篩選。盡管利用加熱塊可以同時進行多個微量反應，但這種模式難以調(diào)整某些反應參數(shù)，導致手動執(zhí)行的連續(xù)反應耗費了寶貴的時間。然而，與 CEM Discover^® 2.0 微波反應器聯(lián)合開發(fā)的 Autosampler 12 和 48 為研究人員提供了一種更加高效的方式來優(yōu)化和篩選化學反應。

為了展示 Autosampler 所提供的改進簡便性與效率，我們優(yōu)化了通用的微波輔助 Hantzsch 二氫吡啶合成（方案1），隨后將其應用于小型化學庫的合成中。在 Hantzsch 二氫吡啶合成中，氨、醛以及（最常見）β-酮酯會經(jīng)過一系列的縮合反應，最終生成1,4-二氫吡啶化合物。盡管這種二氫吡啶化合物通常被分離出來，但它可以自發(fā)地氧化成相應的取代吡啶。

02 材料與方法

03 結(jié)果

首先，我們使用乙酰乙酸乙酯和苯甲醛，測試了文獻中確立的微波輔助 Hantzsch 二氫吡啶合成的一般條件。這些“固定功率”條件產(chǎn)生了不穩(wěn)定的結(jié)果，包括不一致的加熱曲線、產(chǎn)物轉(zhuǎn)化率差以及內(nèi)部容器壓力升高（215-260 psi）（表1，條目1和2）。從這一點開始，我們采用了“動態(tài)”方法，為每次運行保持恒定的加熱曲線和反應溫度。

為了降低內(nèi)部容器壓力，我們考察了較低的反應溫度（表1，條目3-5）。在 170°C 下保持 5 分鐘后，觀察到產(chǎn)物的轉(zhuǎn)化率為 68%，盡管產(chǎn)生了高水平的未鑒定副產(chǎn)物（表1，條目3）。將反應溫度降低到 150°C，產(chǎn)物的轉(zhuǎn)化率達到了 83%，并且副產(chǎn)物的形成最少（表1，條目4）。進一步將反應溫度降低到 130°C，產(chǎn)物轉(zhuǎn)化率急劇下降（表1，條目5）。從這一點出發(fā)，認為 150°C 的反應溫度最為合適。

將反應時間延長到 150°C 下的 10 分鐘對反應結(jié)果沒有影響（表1，條目6）；在 5 分鐘和 10 分鐘的反應時間后，觀察到產(chǎn)物的轉(zhuǎn)化率均為 83%，并且副產(chǎn)物的形成極少。正如預期的那樣，隨著反應時間的減少，產(chǎn)物的轉(zhuǎn)化率也有所下降（表1，條目7）。因此，我們認為 5 分鐘的反應時間最為合適。

在試圖進一步提高產(chǎn)物產(chǎn)率的過程中，我們考察了乙醇作為溶劑的效果；然而，產(chǎn)物轉(zhuǎn)化率卻下降了10%（表1，條目8）。此外，我們還測試了額外添加一當量氨水溶液的效果，但也遭遇了產(chǎn)物產(chǎn)率的顯著降低（表1，條目9）。在這些研究結(jié)束時，我們認為在 150°C 下進行 5 分鐘的純反應蕞適合庫合成。這 9 個條件篩選反應在不到 2 小時內(nèi)就順利完成了。

在確定了最佳反應條件后，我們使用了一系列電子和立體結(jié)構不同的底物進行 Hantzsch 二氫吡啶合成。4-甲氧基苯甲醛、2-糠醛和2-吡啶甲醛（與乙酰乙酸乙酯一起）分別成功轉(zhuǎn)化為產(chǎn)物，產(chǎn)率分別為 68%、86% 和 60%（表2，條目2-4）。值得注意的是，當將β-酮酯換成5,5-二甲基-1,3-環(huán)己二酮時，轉(zhuǎn)化經(jīng)歷了定量的產(chǎn)物轉(zhuǎn)化（表2，條目5）。這 4 個底物篩選反應在不到 1 小時內(nèi)就順利完成了。

04 結(jié)論

Autosampler 12 和 48 使得反應優(yōu)化和底物范圍研究的方法變得簡單高效。在本研究中，我們對通用的微波輔助 Hantzsch 二氫吡啶合成進行了優(yōu)化，并將其應用于不同的底物。首先，我們運行了 9 個優(yōu)化反應的隊列，發(fā)現(xiàn)在 150°C 下加熱 5 分鐘產(chǎn)生了最佳的合成結(jié)果。接著，我們將 4 個不同的β-酮酯和醛組合置于這些最佳條件下，成功地獲得了產(chǎn)物二氫吡啶。

1) Torchy, S.; Cordonnier, G.; Barbry, D.; Vanden Eynde, J. J.“Hydrogen Transfer from Hantzsch 1,4-Dihydropyridines to Carbon-Carbon Double Bonds under Microwave Irradiation.”Molecules. 2002, 7, 528–533.