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將其結合在一起：運動蛋白在自噬中的重要作用

由Cytoshelle股份有限公司-Tubulin新聞2024年5月2日

介紹

自噬是一個重要的分解代謝過程，在這個過程中，受損的細胞器和其他細胞結構被靶向降解和回收其組成成分。它對質量控制和細胞穩態很重要，但也有其他認的作用，如分化和發育。1,2自噬被廣泛稱為“自噬”現象，不是一種單一的途徑，而是在復雜的調控下實際上包括三種相關機制3：大自噬（本通訊的主題）、伴侶介導的自噬（特定蛋白質被引導到溶酶體進行降解）和微自噬，其中細胞物質被晚期內體或溶酶體的膜內陷直接隔離。1

大自噬，以下稱為自噬，如圖1所示，可能是一種非選擇性的整體過程，也可能是通過特定的自噬受體（SAR）識別特定的貨物；4例如，如線粒體自噬消除受損線粒體所示。5無論哪種方式，所選貨物都被稱為自噬體的雙膜囊泡包圍，然后該囊泡必須與溶酶體融合，以啟動酶降解并完成自噬過程。如下文所述，融合步驟需要由細胞骨架和相關運動蛋白通過不斷解開的機制介導的協調的囊泡運輸。6

細胞骨架的關鍵作用

該領域的早期工作確定了細胞骨架中肌動蛋白和微管蛋白成分在自噬中的功能作用。7在本通訊中，我們將重點關注后者，因為眾所知，微管對哺乳動物的自噬體-溶酶體融合至關重要。8具體而言，成熟的自噬小體沿著微管運輸到核周微管組織中心（MTOCs），在那里溶酶體和晚期內體的細胞濃度最高。9自噬體或兩體與溶酶體的融合產生自溶體10，以啟動貨物的降解（圖1）。

在運輸過程中，自噬體通過各種調節細胞內運輸的適配器與運動蛋白相連。兩個關鍵的適配器是FYVE和含有卷曲螺旋結構域的蛋白1（FYCO1），它將自噬體與驅動蛋白連接起來，以驅動順行運動（即向細胞外周），以及Rab相互作用溶酶體蛋白（RILP），它募集動力蛋白-1，以促進逆行運輸（即向細胞核）。8

雖然相關機制的全部細節仍然難以捉摸，11小GTP酶Rab7被認為是控制運輸方向的分子開關。自噬體相關的Rab7與FYCO1的相互作用募集驅動蛋白-1，顯然是在中心體因子NINL/NLP.12的控制下。或者，膽醇傳感器OSBPL1A/ORP1L可以與Rab7結合，以促進與RILP的復合物形成，13將自噬體與動力蛋白-1連接，以沿相反方向轉運。

某些翻譯后修飾（PTM）引入了額外的控制層。例如，Hippo激酶STK4/MST1可以磷酸化自噬體蛋白MAP1LC3B/LC3B（通常簡稱為LC3），該蛋白也與FYCO1結合，以降低這種相互作用的親和力，并促進動力蛋白-1的優先募集以進行逆行轉運。14，15還需要微管乙酰化，因為α-微管蛋白乙酰轉移酶1（ATAT1）的敲低導致自噬體在小鼠胚胎成纖維細胞中的隨機分布。16在神經元中很好地建立了長壽微管的乙酰化，17，18在軸突中需要長距離的自噬體轉運。

圖1。示意圖顯示了自噬從成核到降解的一般過程。改編自Nakamura和Yoshimori，2017（參考文獻8）。

神經元自噬的獨例

神經元中的自噬以其獨的區室化而聞名，自噬體的生物發生發生在遠端軸突中，溶酶體降解主要局限于胞體。19自噬體最初在生長錐區進行雙向運動，因為它們可以與動力蛋白-1和驅動蛋白-1，20連接，但在獲得內溶酶體標記物（如Rab7和LAMP1）時發生向逆行轉運的轉變。這一事件似乎由JNK相互作用蛋白1（MAPK8IP1/JIP1）控制，因為其與LC3的結合誘導去磷酸化并競爭性抑制驅動蛋白-1的激活，從而有利于動力蛋白介導的逆行。21，22如上所述，STK4介導的LC3磷酸化也可能起作用。15，19

當自噬體向胞體移動時，它們通過內體或溶酶體融合成熟，并經歷漸進的酸化。在軸突中部，逆行運輸依賴于亨廷頓蛋白和亨廷頓蛋白相關蛋白1（HAP1）。然后，足夠酸性的自噬小泡被另一種適配器MAPK8IP3/JIP3,20結合，以促進近端軸突中的持續逆行運輸。最后，進入soma是貨物有效降解所需的“單程票”。19，23

這種復雜的販運過程中的功能缺陷與一系列神經系統疾病有關。Dynein下調或功能喪失突變已在人類運動經病、神經發育障礙和晚期帕金森病（PD）中發現。24-26致病性LRRK2 G2019S突變是遺傳性帕金森病的主要原因之一，27導致激酶活性增強和Rab蛋白的過度磷酸化。在神經元中，這表現為驅動蛋白適配器SPAG9/JIP4向自噬體的異常募集，在相反的分子馬達之間引發徒勞的“拉鋸戰”，阻礙逆行運輸和貨物降解。28

其他研究結果表明，神經元蛋白質聚集體通過自噬清除，并且這一過程在蛋白質聚集體疾病中失調。在一項具有里程碑意義的早期研究中，動力蛋白-1功能的抑制被證明會損害易于聚集的α-突觸核蛋白和亨廷頓蛋白突變體的自噬清除。29后來的研究證實，α-突觸蛋白的過度積累通過螯合動力蛋白1干擾自噬體運輸，從而使其在帕金森病中明顯降低的活性合理化。24，30亨廷頓舞蹈癥（HD）與促進蛋白質聚集的亨廷頓蛋白多聚谷氨胺（polyQ）通道的擴張有關。雖然這些聚集體可以通過自噬清除，31亨廷頓蛋白作為自噬因子的作用矛盾地削弱了這一過程，并可能解釋為什么更大的擴增會增加疾病的嚴重程度。32，33

運動蛋白也定位溶酶體

對于有效的自噬體-溶酶體融合，兩個囊泡的協調運輸和定位是至關重要的。8除了通過Rab7介導自噬體的逆行運輸外，動力蛋白適配器RILP在另外兩種小GTP（ARL8B和Rab34.34）的精心控制下參與溶酶體定位。35溶酶體膜蛋白ARL8B一方面可以與動力蛋白轉接器PLEKHM2/SKIP結合，以促進順行運輸。36或者，ARL8B可以與鳥呤核苷酸交換因子DENND6A相互作用，激活Rab34，后者隨后募集RILP將溶酶體束縛在動力蛋白-1上，并驅動核周團簇。ng.35為了支持這一機制，DENND6A敲除導致HeLa細胞中溶酶體分布的改變和自噬流量的降低。

近期發展與展望

由于其效率隨著年齡的增長而下降，37自噬最近在衰老和與年齡相關的疾病方面受到了相當大的關注。機制細節僅部分解決，但運動蛋白明顯參與其中。6一項研究發現，老年小鼠和年輕小鼠的自噬體運輸和溶酶體定位受損，并分別將這些影響歸因于動力蛋白-1募集減少和驅動蛋白超家族成員KIFC3.38的下調

人們對神經退行性疾病特別感興趣，在動物模型中已經證明了誘導自噬的治療潛力。39與此一致，最近的人類數據表明，ARL8B在阿爾茨海默病中異常過表達，通過改變溶酶體分布和pH值阻礙自噬。40展望未來，隨著分子機制的不斷闡明，靶向自噬的新干預措施有望在衰老和相關病因中提供治療益處。39

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