皮膚外用制劑可分為乳膏劑、軟膏劑、凝膠劑、散劑、水劑及洗劑等。推出新的皮膚外用仿制藥時,不僅必須證明新產品的活性成分(種類和濃度)與已批準的原研藥(參比制劑)相同,而且還必須證明兩者存在類似的物理和結構特性。為此,各個組織和政府機構已發布相應的建議 (FDA、EMA、NMPA)。這些建議包括全面的流變表征,遠遠超出了簡單的單點黏度測定。2021年3月中國國家藥品監督管理局藥品評審中心(CDE)發布了《皮膚外用化學仿制藥研究技術指導原則(試行)》,提出應對仿制品與參比制劑的流變特性(包括剪切應力與剪切速率的完整流動曲線,屈服應力和蠕變試驗、線性黏彈性響應)進行對比研究。
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使用賽默飛哈克(HAAKE)旋轉流變儀可對皮膚外用制劑進行完整的流變表征。這些測試符合EMA、FDA及CDE的建議。
流動曲線
皮膚外用制劑通常是剪切變稀型塑性流體。利用旋轉流變儀可以得到樣品剪切速率由低到高的流動曲線。低剪切速率的范圍主要用于評估樣品的保質期和在靜止狀態下的特性。高剪切速率模擬應用,因此用于確定產品涂抹和摩擦時的行為。原料與工藝的不同,可能會對藥物的分散狀態,基質的液滴尺寸等造成差異,從而影響其流動與黏度曲線。
屈服應力
皮膚外用制劑需要有穩定的結構,這要求樣品具有屈服應力。屈服應力指樣品流動需要的最小剪切力。屈服應力的存在,確保了樣品能夠維持一定的外觀形狀,不易從包裝管中自然流出。屈服應力不僅影響擠出的手感,還對產品的保質期起著重要作用,特別是對于分散系統。
屈服應力可通過應力-應變曲線測得,曲線的斜率突變點代表樣品流動的開始。HAAKE Rheowin軟件可自動計算得到屈服值。
線性黏彈性
皮膚外用制劑除了黏性流動,在一定條件下還會表現為彈性變形特性,即存在黏彈性。利用流變儀的動態振蕩模式,可以在對應于某些過程或應用速度的不同頻率(或時間尺度)下研究產品的彈性和黏性特性。可以用于區分產品所屬的種類,如凝膠、乳液等分散液還是溶液。
蠕變與恢復
蠕變恢復的測試原理為施加固定的剪切力持續一段時間,使樣品持續產生形變;之后撤去剪切力,樣品由于彈性的存在,形變會有一定程度的恢復;而黏性的存在又使形變不能完全恢復。 這種準靜態方法不僅可用于確定樣品的黏彈性行為,還可用于確定其零剪切粘度η0。對于分散體系,例如懸浮液和乳液,η0 可以作為長期穩定性的指標。
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