導語：CRISPR/Cas9基因編輯技術自2012年問世起，便受到廣大分子生物學家以及醫學家們的廣泛關注。該技術通過向靶細胞遞送一個包含向導RNA（gRNA）及Cas9核酸內切酶的復合體，可以實現在基因組的特定位置敲除致病基因或插入功能性基因，以治療從前被認為無法治愈的疾病，如遺傳病和癌癥等。2020年，CRISPR基因編輯技術的發現者Emmanuelle Charpentier和Jennifer Doudna因此獲得了年諾貝爾化學獎。在過去的近十年中，科學家們利用CRISPR/Cas9技術在細胞、小鼠、非人靈長類動物（猴子）中，進行了大量基因編輯實驗。但這一技術能否安全地應用于人體，能否通過重新編輯糾正致病基因，治療遺傳性疾病，還未曾被研究過。

2021年6月17日，The New England Journal of Medicine（NEJM）報道了世界支持體內CRISPR基因編輯安全性和效果的臨床數據，結果表明單次靜脈注射CRISPR可精確編輯體內的靶細胞，治療基因疾病。此項研究由倫敦大學醫學部國家淀粉樣變性中心、倫敦圣喬治大學、奧克蘭大學和新西蘭臨床研究等團隊共同完成，并由Intellia Therapeutics和Regeneron聯合贊助。

轉甲狀腺素蛋白淀粉樣變性（ATTR）是一種危及生命的疾病，其特征是錯誤折疊的轉甲狀腺素蛋白（TTR）蛋白主要在神經和心臟中進行性積累。NTLA-2001是體內基因編輯治療劑，旨在通過降低血清中TTR濃度來治療ATTR淀粉樣變性。NTLA-2001基于成簇規則間隔的短回文重復序列和相關的Cas9核酸內切酶（CRISPR-Cas9）系統，通過脂質納米顆粒封裝Cas9蛋白的信使RNA和靶向TTR的向導RNA（圖1）。

圖1 NTLA-2001的作用機制[1]

此項研究公布的中期臨床數據涵蓋了在1期臨床試驗中接受治療的6名ATTR患者，其中3名接受劑量為0.1 mg/kg的NTLA-2001的治療，另外3名接受的劑量為0.3 mg/kg。通過檢測病人血清中TTR濃度水平、NTLA-2001體內藥理學、NTLA-2001體外評估、評估不良事件和脫靶效應得到如下結果：

接受NTLA-2001治療的第28天，單劑量的NTLA-2001能夠劑量依賴性降低患者血清中的TTR水平。1 mg/kg劑量組TTR水平平均下降52%；0.3 mg/kg劑量組TTR水平平均下降87%，其中一名患者TTR水平下降96%；

圖2 NTLA-2001治療hATTR患者療效評價[1]

2、接受NTLA-2001治療的第28天，NTLA-2001表現出良好的安全性，沒有發現嚴重不良事件和肝臟問題。所有不良事件均為輕度不良事件（1級）；

3、治療劑量的NTLA-2001并未產生“脫靶效應”。

此項研究資金資助人Intellia總裁John Leonard博士表示：“有史以來體內基因編輯臨床數據表明，通過單次靜脈輸注CRISPR系統，便可在患者體內精準編輯靶細胞，從而治療遺傳疾病。NTLA-2001中期結果驗證了假設，其具有在單次給藥的情況下中止和逆轉ATTR的潛力。解決將CRISPR/Cas9系統靶向遞送至肝臟的挑戰，也為基于我們的技術平臺治療其他遺傳疾病打開了大門，我們計劃快速推進和擴展我們的研發管線。這些數據讓我們相信，我們正在真正開啟醫學的新時代。”

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