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AQP4抗體陽(yáng)性和*的HLA II類基因型與視神經(jīng)脊髓炎的相關(guān)性增加
視神經(jīng)脊髓炎(NMO，Devic綜合征)是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)的自身免疫性、炎癥性、脫髓鞘疾病，主要影響視神經(jīng)和脊髓。NMO病例通常偶發(fā)，但在一些隊(duì)列中報(bào)告有3%的家族性NMO，也有同卵雙胞胎和家庭成員中的家族性非典型病例(Brum et al，2010; Mandler, 2006; Matiello et al，2010）。多項(xiàng)研究表明，HLA-DRB1*03：01等位基因的表達(dá)與疾病風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)（Blanco et al，2011; Brum et al，2010; Deschamps et al，2011; Zephir et al，2009）。日本的研究分析了視脊髓型多發(fā)性硬化癥(OSMS，與NMO類似)與HLADPB1*05：01等位基因相關(guān)(Matsushita et al，2009)。
目前還沒(méi)有關(guān)于中東穆斯林阿拉伯人群NMO患病率的數(shù)據(jù)。以色列的人口在許多方面都是多樣化的，包括基于宗教和種族的亞人口；一些表現(xiàn)出遺傳同質(zhì)性。在以色列地區(qū)，穆斯林阿拉伯人群中MS的發(fā)病率低于猶太人群體，而且穆斯林阿拉伯人群的HLA單倍型等位基因頻率分布不同。
研究目的
評(píng)估以色列的穆斯林阿拉伯人群中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS)脫髓鞘患者中血清AQP4抗體的陽(yáng)性率。
確定以色列的穆斯林阿拉伯視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病(NMOSD)患者的HLA DR譜和DQ譜。
研究發(fā)現(xiàn)
在以色列穆斯林阿拉伯人群中，中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)脫髓鞘患者的血清AQP4抗體陽(yáng)性率顯著高于當(dāng)?shù)鬲q太人群，抗體陽(yáng)性結(jié)合對(duì)應(yīng)臨床特征共同提示NMOSD。由此，研究者推測(cè)以色列穆斯林阿拉伯人群中可能有較高的NMOSD患病率。
該族群因其內(nèi)婚制婚姻占比更高，引起的HLA等位基因連鎖不平衡，使NMO發(fā)病的新遺傳因素的揭示成可能。
檢測(cè)方法
AQP4抗體檢測(cè)
自2013年以來(lái)，一直使用RSR AQP4 ELISA檢測(cè)試劑盒(RSR Ltd, UK)來(lái)確定CNS脫髓鞘疾病患者的血清中是否存在AQP4抗體。
HLA基因分型分析
使用MagNA Pure Lc DNA分離試劑盒和Roche公司的MagNA Pure自動(dòng)設(shè)備從血液樣本中提取高分子量DNA。進(jìn)一步進(jìn)行HLA基因分型分析。采用Gen-probe生命碼的PCR-Sequence Specific oligotide Probe (SSOP)方法對(duì)HLA-DRB1和DQB1進(jìn)行低分辨率檢測(cè)。采用Luminex檢測(cè)技術(shù)的Eres Gen Probe(Gen-Probe Eres Lifecodes)和Olerup的PCR序列特異性引物(SSP)進(jìn)行高分辨率檢測(cè)。
研究一
研究背景
統(tǒng)計(jì)652例疑似NMOSD的患者AQP4抗體檢測(cè)結(jié)果，觀察穆斯林阿拉伯人的抗體檢出情況。檢測(cè)樣本的選取標(biāo)準(zhǔn)如下圖所示：
結(jié)果
與以色列其他種族相比，穆斯林阿拉伯患者的AQP4抗體陽(yáng)性率顯著增加。
在兩個(gè)隊(duì)列的24例穆斯林阿拉伯人血清AQP4抗體陽(yáng)性的患者中，21例為女性，3例為男性；平均年齡為39.5±14.5歲。這24例患者中，有14人有完整的臨床病例和實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)，12人患有NMO（2006年NMO診斷標(biāo)準(zhǔn)），1人患有視神經(jīng)炎，1人患有脊髓炎。
研究二
研究背景
在以色列穆斯林阿拉伯人群中，對(duì)比35例NMO患者（新檢測(cè)）和74例的健康對(duì)照者（HC）（已知數(shù)據(jù)，Benedek et al，2010）的HLA II類等位基因分型(DRB1和DQB1)的數(shù)據(jù)。
35例NMO患者平均病程為4±4年，性別分布為女性25例，男性10例。這35例患者中有18例有治療史。33例有完整的AQP4抗體檢測(cè)結(jié)果，其中17例（51.5%）AQP4抗體呈陽(yáng)性。
結(jié)果
1.HLA II類基因分析
DRB1基因座分析顯示，在穆斯林阿拉伯人群中，NMO患者與健康對(duì)照組(HC)之間存在顯著差異:
HLA-DRB1*07等位基因與NMO之間存在很強(qiáng)的負(fù)相關(guān)。
NMO患者中HLA-DRB1*04:04和HLA-DRB1*10:01 等位基因的比例較高。這些結(jié)果表明，DRB1*04:04和DRB1*10:01是與以色列穆斯林阿拉伯人群NMO患者呈正相關(guān)的易感等位基因。
DQB1*02:02與NMO呈顯著負(fù)相關(guān)，但由于DQB1*02:02與DRB1*07 存在連鎖失衡，因此不認(rèn)為它是一個(gè)獨(dú)立的HLA易感性位點(diǎn)。
2. DRB1等位基因頻率和AQP4自身抗體
在33例有完整的AQP4抗體檢測(cè)結(jié)果的NMO患者樣本中，對(duì)比HLA易感等位基因出現(xiàn)的頻率。
在以色列穆斯林阿拉伯患者中，血清AQP4抗體陽(yáng)性患者的HLA等位基因頻率比血清陰性的高，但沒(méi)有顯著差異。
討論
NMO的患病率在地域和種族上存在差異，從古巴的0.52/10萬(wàn)到丹麥的4.4/10萬(wàn)(Etemadifar et al，2015;Pandit et al，2015;Pereira et al，2015)。基于臨床的一系列研究表明，非白人的風(fēng)險(xiǎn)更高(Etemadifar et al，2015;Pandit et al，2015)。在亞洲國(guó)家，CNS脫髓鞘疾病患者血清AQP4抗體陽(yáng)性率更高。在日本、中國(guó)、泰國(guó)和韓國(guó)，18-50%的CNS脫髓鞘疾病患者有NMO/NMOSD (Etemadifar et al，2015;Kim et al，2012,2014; Kira,2003; Osoegawa et al，2009; Siritho et al，2011年)。在美國(guó)的非裔美國(guó)人中也觀察到同樣的比例。
NMO患病率存在種族差異，其遺傳基礎(chǔ)尚不清楚，但自身免疫性疾病如多發(fā)性硬化、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、重癥肌無(wú)力和糖尿病已顯示出與HLA基因有很強(qiáng)的遺傳相關(guān)性。研究表明，一些HLA單倍型與自身免疫性疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，而另一些具有保護(hù)作用(Dieude and Cornelis, 2005;Erlich et al，2008;Gourraud et al，2012）。在本研究中，我們發(fā)現(xiàn)了一對(duì)NMO有保護(hù)作用的單倍型基因DRB1*07：01-DQB1*02：02，這對(duì)等位基因在對(duì)照組中的檢出率為10-12%，而NMO患者中未檢出( DRB1*07：01，p=0.003和DQB1*02：02，p=0.002 )。
AQP4抗體已被*用于NMO的診斷。在我們研究的比利時(shí)穆斯利阿拉伯NMO患者群體中，AQP4抗體陽(yáng)性與HLA的分型（DRB1*04：04和DRB1*10：01）無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，這也可能是樣本量過(guò)小的原因。然而在亞洲人群中，等位基因（DPB1*05：01和DRB1*16：02）與AQP4抗體陽(yáng)性呈正相關(guān)(Yoshimura et al.，2013)。在法國(guó)白種人NMO患者群中，DRB1*03（NMO密切相關(guān)等位基因）也與AQP4抗體陽(yáng)性有關(guān)(Blanco et al，2011)。
原文標(biāo)題：Increased occurrence of anti-AQP4 seropositivity and unique HLA Class II associations with neuromyelitis optica (NMO), among Muslim Arabs in Israel
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