摘要:考察配方和工藝參數對多元微丸系統中潑尼松體外釋放的影響。采用Box-Behnken響應面法(RSM)生成多元實驗。擠出滾圓法用于制備微丸，溶出度研究使用USP第二十四章所述的美國藥典(USP)儀器進行。采用反相高效液相色譜法(RP-HPLC)對溶出度進行分析。研究了微晶纖維素濃度、淀粉乙醇酸鈉濃度 、滾圓時間和擠出速度這四個配方和工藝變量，并用監測好的人工神經網絡(ANN)監測藥物釋放、縱橫比和產率。為了實現準確的預測，實驗產生的數據使用反向傳播(BP)和Broyden-Fletcher-Goldfarb-Shanno (BFGS) 57訓練算法來訓練多層感知器(MLP)，直到觀察到滿意的均方根誤差(RMSE)值。研究表明，潑尼松的體外釋放曲線受微晶纖維素濃度和淀粉乙醇酸鈉濃度的顯著影響。增加微晶纖維素的濃度可延緩溶出速率，而增加淀粉乙醇酸鈉的濃度可提高溶出速率。滾圓時間和擠出速度對潑尼松釋放的影響最小，但對擠出物和顆粒質量有顯著影響。這項工作表明，響應面法可以成功地與人工神經網絡同時用于劑型制造，從而可以探索單獨使用響應面法時被忽略的試驗區。

關鍵詞：潑尼松；響應面法；人工神經網絡; 多層感知器；多單元；擠壓滾圓；USP裝置2； 箱-本肯；反相高效液相色譜

一、簡介

潑尼松可有效治療某些類型的關節炎、嚴重的過敏反應、多發性硬化癥、狼瘡和影響肺、皮膚、胃和腸的疾病。此外，潑尼松用于治療癌癥等嚴重疾病，并作為獲得性免疫缺陷綜合征患者肺炎治療的輔助藥物。不管所有治療益處如何，潑尼松的口服給藥與許多挑戰相關。潑尼松是一種臨界生物藥劑學分類系統 I 類化合物。 因此，在胃腸液中溶解度差和溶出率低往往導致生物利用度低。取決于劑量強度的低耐受水平導致整體吸收波動。此外，潑尼松對胃腸道 (GIT) 有嚴重的影響，此外，它還具有極苦的味道，需要掩蓋它以獲得更好的適口性。

與傳統技術相比，多顆粒劑型在許多方面具有顯著優勢，特別是由于口服給藥后 GIT 中活性藥物成分 (API) 的局部濃度降低，它們表現出較低的胃腸道刺激發生率。此外，與片劑相比，觀察到血漿濃度的個體變異性較低，因為劑量傾瀉的風險降低。此外，許多單獨單元的存在增加了表面積，從而提高了溶解度和生物利用度離散單元的使用還提供了一種簡單的解決方案，可最大限度地減少潛在的 API 與賦形劑相互作用，并且顆粒的自由流動特性有助于可重復膠囊 填充、含量均勻性和劑量。此外，將劑型裝入明膠膠囊是掩蓋 API 苦味的簡單方法。

潑尼松粉末、微晶纖維素（Comprecel M102 D+）、羥基乙酸淀粉鈉、滑石粉和硬脂酸鎂根據每批的工作公式在 Mettler AG 135 頂部裝載天平（Mettler Instruments，Zurich，Switzerland）上分別稱重（表1）。將粉末轉移到 Kenwood Multi-Pro FP580 行星混合器（Kenwood Ltd. Maraisburg，南非）并混合 4 分鐘。將吐溫 80、PEG 400 和 Eudragit RL 30 D 的 50% 0/v 水稀釋液添加到行星式混合器中并混合濃度直到形成均勻的糊狀物。然后在混合的同時緩慢加入水，直到形成最佳濕度的粉末塊。為了確保均勻混合，在造粒過程中，材料會從攪拌碗的壁上反復刮下。然后將所得物質通過配備同向旋轉葉輪和孔徑為1mm（直徑）的篩網的20型Caleva的擠出機（Schlueter，Neustadt am Ruebenberge，Germany）。以 25、30 或 35 rpm 的速度進行擠出。有足夠的時間收獲最大產量的擠出物，然后在擠出后立即將其轉移到 Caleva MBS 250 滾圓機（Schlueter，Neustadt am Ruebenberge，德國）并滾圓 1、2 或 3 分鐘。滾圓機配有直徑為 250 mm、間距為 3 x 3 mm、深度為 1.2 mm 的交叉影線摩擦板。初步實驗表明，由于形成細粒材料，高速導致顆粒產量低，因此在整個研究中使用了 642 rpm 的低速。

結論

使用擠壓滾圓法成功開發和制造了一種用于潑尼松的速釋多單元微丸系統。潑尼松替代口服給藥系統的可用性將解決使用常規技術時觀察到的與潑尼松口服給藥相關的一些挑戰。根據所研究的參數，發現只有微晶纖維素濃度和羥基乙酸淀粉鈉濃度對潑尼松的釋放有顯著影響。微晶纖維素濃度和羥基乙酸淀粉鈉濃度呈反比關系。增加微晶纖維素濃度會導致潑尼松釋放速度減慢，反之亦然，而增加羥基乙酸淀粉鈉濃度會提高潑尼松釋放速度，反之亦然。所有其他賦形劑和工藝設置都有助于生產符合藥典規格的此類劑型的速釋制劑。

優化制劑的溶出曲線顯示潑尼松從多方系統中逐漸釋放，這表明由于口服給藥后 GIT 中潑尼松的局部濃度降低，體內使用可能會降低胃腸道刺激的發生率。此外，潑尼松的逐漸釋放解決了使用傳統技術觀察到的劑量傾瀉的挑戰。多方系統中存在許多單獨的單元導致表面積增加，從而提高溶解度和溶出度，如開始溶出試驗后 60 分鐘內潑尼松*釋放所示。此外，將潑尼松小丸裝入明膠膠囊中以生產最終劑型，從而掩蓋潑尼松的苦味。

這項工作說明 RSM 和 ANN 可以在劑量制造過程中成功地同時使用。 Box-Behnken 設計用于生成多變量實驗，以建立輸入變量和輸出響應之間的關系。 從 Box-Behnken 設計實驗中獲得的知識用于訓練神經網絡，直到獲得最佳 ANN 架構。 最佳 ANN 用于預測制劑和工藝變量對潑尼松釋放的影響，并可用于任何未來預測。 研究還證明，ANN 比 RSM 具有更好的建模精度。