關于腸溶制劑溶出曲線相似性評估的幾點看法

來源：上海協爍儀器科技有限公司 2021年02月04日 16:45

某腸溶制劑，CDE審評意見提出“該腸溶制劑，沒有對溶出曲線的結果進行有效評價，請結合FDA、EMA、PMDA和NMPA等相關要求進行補充評價”。本文對各國*指導原則的相關規定進行匯總并結合具體案例進行了分析，不足和缺陷之處，望同行批評指正。

一、各國*對溶出曲線相似性評估的相關規定

美國、歐盟、日本和中國為ICH成員國，我國藥品注冊技術方面相關要求也全面接軌標準，對于藥品研究的體外評價，各國均出臺了相關指導原則，對于溶出曲線部分，中國和美國、歐盟的相關要求大致相同，日本則基于具體溶出情況更加細化，可操作性更強。

關于溶出曲線f2相似因子的相關要求，本文進行了總結歸納，如下表所示：

二、PMDA《仿制藥生物等效性實驗指導原則》對于口服普通制劑溶出曲線相似的相關規定目前國內口服普通制劑溶出曲線通常均要求大溶出值達到85%以上，但對于某些腸溶制劑，在特定溶出液中無法達到相關要求，個人認為可以參照PMDA的相關要求，進行評價，PMDA相關要求如下表所示：

三、具體案例

某腸溶制劑，正式BE已通過，但參比與自制在pH6.0溶出介質中溶出數據如下表所示：

結論：該腸溶制劑溶出曲線與參比相似且在穩定性考察期間未有明顯變化。

四、問題討論

一般情況下，當兩條溶出曲線相似因素（f2）不小于50時，認為溶出曲線相似，但對于某種特定制劑，當在某種pH介質中，如果f2小于50，并不意味著與參比的生物不等效，應參照PMDA的相關要求并結藥物的BCS分類、pKa、生物利用度、吸收部位等做出判斷，但在穩定性期間應進行自身溶出曲線相似性對比，判斷隨著時間的變化樣品的溶出行為是否發生了改變。由于該腸溶制劑45min大溶出量低于75%，根據EMA 《Reflection paperon the dissolution specification for generic solid oral immediate releaseproducts with systemic action》的相關規定，建議質量標準中溶出度的制定采用兩點法(15min和30、45或60min)以覆蓋溶出度范圍并確保溶出量。

五、參考文獻

[1] 日本-生物利用度試驗指導原則

[2] 口服固體制劑溶出度試驗技術指導原則

[3] 普通口服固體制劑溶出度試驗技術指導原則

[4] Guidancefor IndustryDissolution Testing of ImmediateRelease Solid Oral Dosage Forms

[5] EMA《Reflection paperon the dissolution specification for generic solid oral immediate releaseproducts with systemic action》

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