一、 前言

改良型新藥是在已知活性成分（active pharmaceutical ingredient, API）的基礎(chǔ)上，對(duì)其結(jié)構(gòu)、劑型、處方工藝、給藥途徑、適應(yīng)癥等進(jìn)行優(yōu)化，具有明顯臨床優(yōu)勢(shì)的藥品。與全新靶點(diǎn)和結(jié)構(gòu)的創(chuàng)新藥相比，改良型新藥具有更多可以借鑒的已知活性成分藥品的研究數(shù)據(jù)，可縮短臨床研發(fā)的周期。隨著制藥工業(yè)技術(shù)的快速發(fā)展，改良型新藥已成為當(dāng)前新藥研發(fā)的熱點(diǎn)方向之一。

化學(xué)藥品改良型新藥（以下簡(jiǎn)稱化藥改良新藥）是重要的改良型新藥類型。現(xiàn)行《化學(xué)藥品注冊(cè)分類及申報(bào)資料要求》明確要求改良型新藥應(yīng)具備明確的臨床優(yōu)勢(shì)，但目前我國尚無明確的技術(shù)指導(dǎo)原則闡述化藥改良新藥應(yīng)具備的臨床優(yōu)勢(shì)，以及如何通過臨床試驗(yàn)證明其臨床優(yōu)勢(shì)。且我國與國外部分監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)化藥改良新藥的臨床相關(guān)技術(shù)要求也存在差異。為進(jìn)一步明確我國改良新藥的臨床優(yōu)勢(shì)定義、鼓勵(lì)我國改良新藥的臨床開發(fā)，制定本指導(dǎo)原則。因化藥復(fù)方制劑的臨床開發(fā)考慮與其他化藥改良新藥不同，本指導(dǎo)原則未涵蓋復(fù)方制劑。

二、 背景

改良型新藥是對(duì)已知活性成分的上市藥品進(jìn)行優(yōu)化，被改良藥品的結(jié)合靶點(diǎn)、作用機(jī)制、藥效學(xué)數(shù)據(jù)、人體藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)、有效性證據(jù)和安全性特征均較為明確。因此，化藥改良新藥的臨床研發(fā)可借鑒已上市藥品的臨床開發(fā)經(jīng)驗(yàn)，立足于明確的臨床需求——如現(xiàn)有已上市藥品療效待提高、毒性待改善或給藥方式待優(yōu)化等，進(jìn)行優(yōu)化。開展必要的臨床試驗(yàn)，通常在臨床試驗(yàn)中對(duì)臨床優(yōu)勢(shì)進(jìn)行概念驗(yàn)證，并終確證。

本指導(dǎo)原則將闡述化藥改良新藥的臨床優(yōu)勢(shì)，以及不同優(yōu)勢(shì)的化藥改良新藥的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)與評(píng)價(jià)原則，以期為化藥改良新藥臨床研發(fā)提供技術(shù)指導(dǎo)和參考。

本指導(dǎo)原則僅代表藥品監(jiān)管部門當(dāng)前的觀點(diǎn)和認(rèn)識(shí)，不具有強(qiáng)制性的法律約束力。隨著科學(xué)試驗(yàn)的進(jìn)展，本指導(dǎo)原則中的相關(guān)內(nèi)容將不斷完善與更新。應(yīng)用本指導(dǎo)原則設(shè)計(jì)和實(shí)施研究時(shí)，還請(qǐng)同時(shí)參考藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范（good clinical pracitce, GCP）、人用藥品注冊(cè)技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)（international conference on harmonizagtion, ICH）和其他國內(nèi)已發(fā)布的相關(guān)指導(dǎo)原則。

三、臨床優(yōu)勢(shì)考慮

臨床優(yōu)勢(shì)即患者未被滿足的臨床需求。在目標(biāo)適應(yīng)癥中，對(duì)比已有的標(biāo)準(zhǔn)治療，新藥或新的治療手段可顯著提高療效；或在不降低療效的同時(shí)，顯著降低當(dāng)前用藥患者的不良反應(yīng)，或顯著提高患者用藥依從性。化藥改良新藥的臨床優(yōu)勢(shì)也遵循上述原則。

化藥改良新藥的有效性優(yōu)勢(shì)可以表現(xiàn)在通過改良已上市藥品，在境內(nèi)已上市藥品獲批的適應(yīng)癥中提高有效性——如某抗腫瘤化藥的改良型新藥，通過劑型優(yōu)化，其客觀緩解率（objective response rate, ORR）顯著提高并轉(zhuǎn)化為生存獲益，認(rèn)為是明確的療效優(yōu)勢(shì)；或者改良后藥品用于境內(nèi)已上市藥品未獲批的適應(yīng)癥，與該適應(yīng)癥的標(biāo)準(zhǔn)治療相比，具有明顯的臨床獲益，如果該適應(yīng)癥尚無標(biāo)準(zhǔn)治療，通過安慰劑對(duì)照等試驗(yàn)確證化藥改良新藥的臨床獲益也是明確的療效優(yōu)勢(shì)。

化藥改良新藥的安全性優(yōu)勢(shì)通常是與境內(nèi)已上市藥品對(duì)比，在不降低療效、不增加新的重要安全性風(fēng)險(xiǎn)的前提下，取得了具有臨床意義的安全性優(yōu)勢(shì)，如某降壓藥的改良型新藥，通過結(jié)構(gòu)修飾后其選擇性更好，使得其在未降低血壓控制、未增加遠(yuǎn)期心血管事件的前提下，顯著改善了腎臟毒性；如某抗腫瘤化學(xué)藥，通過改良處方工藝后，由靜脈給藥改為皮下給藥，在不降低療效的同時(shí)，顯著改善了靜脈給藥的嚴(yán)重神經(jīng)毒性。

化藥改良新藥依從性方面的優(yōu)勢(shì)是指改良后的新藥更便于患者使用。例如對(duì)于需要長期皮下給藥的患者，通過制劑技術(shù)的改良，使得人體藥代動(dòng)力學(xué)（pharmacokinetics, PK）的釋放特征變化，用藥方案由原來每天一到兩次注射改良為每周一次注射，顯著提高患者用藥的依從性。依從性方面的優(yōu)勢(shì)，還有諸多利于患者用藥的改良方向，需要在立題目的和依據(jù)基本確定的研發(fā)之初，基于患者的臨床需求，與臨床專家和藥品審評(píng)中心共同討論確定。

四、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)與評(píng)價(jià)

提高有效性、改善安全性或依從性是化藥改良新藥的臨床目標(biāo)。根據(jù)目標(biāo)不同，應(yīng)分類闡述臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)與評(píng)價(jià)考慮。化藥改良新藥可具有上述一種或多種優(yōu)勢(shì)，在研發(fā)設(shè)計(jì)中應(yīng)依據(jù)主要優(yōu)勢(shì)綜合考慮試驗(yàn)設(shè)計(jì)。

4.1 提高有效性

提高有效性是化藥改良型新藥的重要目標(biāo)，具有明確的臨床意義。以提高現(xiàn)有藥物有效性為目的的化藥改良新藥，其目標(biāo)適應(yīng)癥應(yīng)存在明確的提高療效的臨床需求，預(yù)期通過優(yōu)化目標(biāo)化合物結(jié)構(gòu)（如更高的靶點(diǎn)選擇性和更強(qiáng)的抑制活性）和/或優(yōu)化制劑處方（如特殊制劑）等方式，提高療效。

以提高療效為目的化藥改良型新藥的臨床開發(fā)通常包含以下兩種路徑：

4.1.1 與被改良的已上市藥品目標(biāo)適應(yīng)癥相同

當(dāng)化藥改良新藥的臨床目標(biāo)為提高已上市藥品的有效性時(shí)，原則應(yīng)采用以境內(nèi)已上市藥品為對(duì)照、逐步證實(shí)優(yōu)效的臨床研發(fā)策略。

在開展臨床試驗(yàn)前，應(yīng)當(dāng)在相對(duì)敏感的非臨床藥效學(xué)模型中獲得化藥改良新藥對(duì)比已有藥品增效的證據(jù)，并具有增效的機(jī)制解釋，如改良后提高了靶點(diǎn)結(jié)合力提高療效、改變了藥物PK特征和組織分布提高療效，或改良脫靶毒性、進(jìn)一步提高劑量后提高療效等機(jī)制。

早期探索性試驗(yàn)中，可參照已上市藥品的臨床信息考慮化藥改良新藥的早期臨床藥理學(xué)探索。化藥改良新藥的用法用量可與已上市藥品不同，應(yīng)在早期劑量探索中重點(diǎn)關(guān)注用法用量，并探索具有療效優(yōu)勢(shì)的用法用量。考慮歷史對(duì)照可能存在的不確定性，推薦采用小樣本、與已上市藥品對(duì)照設(shè)計(jì)的試驗(yàn)探索其療效優(yōu)勢(shì)。

如早期研究顯示化藥改良新藥具有顯著的有效性優(yōu)勢(shì)，即可考慮在已上市藥品所獲批的目標(biāo)適應(yīng)癥中，開展隨機(jī)、與境內(nèi)已上市藥品陽性對(duì)照、優(yōu)效設(shè)計(jì)的III期確證性試驗(yàn)，以證實(shí)療效的提高。通常以有效性為主要目標(biāo)的改良型新藥，在有效性方面不能接受等效或非劣的設(shè)計(jì)與結(jié)果。

4.1.2 與被改良的已上市藥品目標(biāo)適應(yīng)癥不同

部分化藥改良新藥可能具備探索新適應(yīng)癥的潛力。如通過優(yōu)化結(jié)構(gòu)、劑型或改變給藥方式等途徑開發(fā)新適應(yīng)癥，可借鑒已上市藥品的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，對(duì)結(jié)構(gòu)或靶點(diǎn)已知的毒性進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)控制，適當(dāng)簡(jiǎn)化早期劑量探索試驗(yàn)，從探索新適應(yīng)癥的概念驗(yàn)證試驗(yàn)時(shí)，則應(yīng)遵照創(chuàng)新藥研發(fā)的一般規(guī)律，逐步遞進(jìn)以證實(shí)獲益。

4.2改善安全性

改善已上市藥品安全性是化藥改良新藥的重要臨床獲益之一，在不降低療效、不增加新的重要安全性風(fēng)險(xiǎn)的前提下，顯著改善了具有重要臨床意義的安全性風(fēng)險(xiǎn)，終提高現(xiàn)有治療的獲益風(fēng)險(xiǎn)比。

以改善現(xiàn)有藥物安全性為目的的化藥改良新藥，首先應(yīng)明確待改善的不良反應(yīng)發(fā)生機(jī)制——是與化藥活性成分單體的脫靶毒性或某毒性代謝產(chǎn)物相關(guān)，與原制劑的組織分布和藥代動(dòng)力學(xué)特征相關(guān)，還是與處方中的某輔料相關(guān)；并在非臨床研究中對(duì)相關(guān)機(jī)制進(jìn)行研究，在臨床試驗(yàn)中對(duì)安全性優(yōu)勢(shì)進(jìn)行概念驗(yàn)證。以改善安全性為目的的化藥改良新藥，通常須開展確證性試驗(yàn)，以證實(shí)在有效性未降低的情況下，化藥改良新藥顯著降低了重要的安全性風(fēng)險(xiǎn)。

以提高安全性為目的化藥改良新藥的臨床開發(fā)通常包含如下兩種路徑：

4.2.1優(yōu)化具有明確不良反應(yīng)的API結(jié)構(gòu)

通常，對(duì)于API結(jié)構(gòu)進(jìn)行優(yōu)化的改良型新藥，須按照創(chuàng)新藥的研發(fā)思路，循序漸進(jìn)開展臨床試驗(yàn)，終通過確證性試驗(yàn)證實(shí)化藥改良新藥在未降低有效性的前提下，降低了待改良藥品的重要風(fēng)險(xiǎn)。

在API結(jié)構(gòu)優(yōu)化的改良型新藥的探索性試驗(yàn)中，應(yīng)分析與待改善不良反應(yīng)相關(guān)的藥效學(xué)指標(biāo)或代謝產(chǎn)物等，如某治療性小分子多靶點(diǎn)激酶抑制劑，通過結(jié)構(gòu)優(yōu)化，改良其對(duì)胰島素樣生長因子受體1（insulin-like growth factor receptor-1, IGF-1R）的結(jié)合活性以降低血糖升高的不良反應(yīng)，應(yīng)分析化藥改良新藥對(duì)IGF-1R的結(jié)合活性，并將血糖作為重要的安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)；如某化藥改良新藥預(yù)期通過改變代謝位點(diǎn)去除某毒性代謝產(chǎn)物時(shí)，應(yīng)在PK分析中關(guān)注代謝產(chǎn)物——改構(gòu)是否去除了目標(biāo)毒性代謝產(chǎn)物，是否新增了非預(yù)期代謝產(chǎn)物，新代謝產(chǎn)物是否具有毒性等。在關(guān)注目標(biāo)安全性的同時(shí)，還需考慮是否增加了新的不可接受的不良反應(yīng)，在替代終點(diǎn)上是否降低了療效等。

建議依據(jù)前期探索性試驗(yàn)的有效性結(jié)果考慮確證性試驗(yàn)的總體設(shè)計(jì)，推薦為隨機(jī)、雙盲、等效/非劣、與已上市被改藥品對(duì)照設(shè)計(jì)的III期確證性試驗(yàn)。主要終點(diǎn)應(yīng)為能夠反映目標(biāo)適應(yīng)癥中現(xiàn)有治療臨床獲益的金標(biāo)準(zhǔn)，或具有明確臨床獲益預(yù)測(cè)作用的替代終點(diǎn)，具備嚴(yán)謹(jǐn)?shù)慕y(tǒng)計(jì)假設(shè)。應(yīng)當(dāng)在有效性等效/非劣結(jié)論成立的前提下，在擬改進(jìn)的目標(biāo)安全性事件上取得具有臨床意義的改善。如果優(yōu)化API結(jié)構(gòu)、改善安全性的同時(shí)可能達(dá)到優(yōu)效，推薦采用優(yōu)效設(shè)計(jì)。根據(jù)目標(biāo)適應(yīng)癥的現(xiàn)有治療和改良的安全性優(yōu)勢(shì)，可以接受有效性為非劣的研究設(shè)計(jì)。

4.2.2  API結(jié)構(gòu)以外的改良途徑

部分化藥改良新藥可通過API結(jié)構(gòu)以外的優(yōu)化途徑改善安全性，如優(yōu)化處方工藝、改變劑型或用法等方式。此情況較為復(fù)雜，須根據(jù)不同的情況考慮臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)。

如優(yōu)化劑型或給藥方式，通過改變API的藥代動(dòng)力學(xué)特征及組織分布，達(dá)到提高安全性的目標(biāo)，通常須開展PK比對(duì)試驗(yàn)，評(píng)價(jià)化藥改良新藥的PK特征是否符合預(yù)期；之后再開展隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)確證PK的改善是否具有臨床獲益。確證性臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)與評(píng)價(jià)的考慮原則同4.2.1。

部分情況下，通過替換或去除某不良反應(yīng)明確的輔料的手段，即可達(dá)到直接提高安全性的目的，如通過處方優(yōu)化去除了乙醇，對(duì)需接受本品治療但對(duì)乙醇過敏患者具有明確的臨床意義。該優(yōu)化不改變API的藥代動(dòng)力學(xué)和安全有效性特征，此情況下，申請(qǐng)人可與藥品審評(píng)中心溝通，討論是否可以采用非臨床研究數(shù)據(jù)豁免臨床試驗(yàn)。

4.3 提高依從性

在不影響化藥安全有效性的前提下，通過改良提高患者用藥的依從性和方便性，也是較為常見的一種改良新藥類型。較為常見的情形包括：（1）改變給藥途徑，如靜脈注射劑改為其他劑型以方便患者給藥并/或能夠提高局部藥物濃度；（2）普通劑型改為緩控釋長效制劑以延長給藥間隔，既方便患者用藥也可以避免因患者漏服藥物引起的臨床指標(biāo)波動(dòng)；（3）為特定患者人群研發(fā)的特殊制劑。

若改良后新藥與原藥品相比，PK行為發(fā)生了變化，需首先通過PK研究，探索合理的劑量與給藥間隔，滿足預(yù)設(shè)的臨床用藥要求，之后再開展隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)驗(yàn)證化藥改良新藥至少在保持不劣于被改藥品的有效性和安全性前提下，提高患者用藥依從性。

對(duì)于避免特定患者用藥困難（吞咽困難、逃避用藥）等特殊制劑的化藥改良新藥，針對(duì)的用藥人群為特定疾病的特殊患者，例如嬰幼兒的特殊劑型等，臨床獲益是明確的，可在設(shè)計(jì)改良新制劑前，與藥品審評(píng)中心溝通，根據(jù)劑型的特征，制定特定的臨床研發(fā)要求。

4.4 其它

部分化藥改良新藥可能還存在其他優(yōu)勢(shì)，例如精神類藥品開發(fā)防止藥物濫用的特殊處方工藝等。未盡事宜，建議與藥品審評(píng)中心溝通相關(guān)臨床研發(fā)總體思路和具體臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)關(guān)鍵要素。

五、小結(jié)

化藥改良新藥的研發(fā)通常基于已上市的活性成分，具有明確的臨床需求和改良方向。相比于創(chuàng)新藥，其研發(fā)成本低、成功率高，具有重要社會(huì)意義。鼓勵(lì)申請(qǐng)人參照本技術(shù)指導(dǎo)原則所提供的臨床開發(fā)路徑，合理有序研發(fā)。對(duì)于本指導(dǎo)原則尚未涵蓋的化藥改良型新藥的臨床優(yōu)勢(shì)及試驗(yàn)設(shè)計(jì)等考慮，鼓勵(lì)申請(qǐng)人與藥品審評(píng)中心溝通交流，共同促進(jìn)化藥改良新藥的臨床研發(fā)。