藥用輔料標準的制定及其意義

藥用輔料是指制劑中除活性成分外其他成分的總稱，其在制劑中的作用包括賦形、穩定、改善依從性等，藥用輔料可影響藥物的安全性、有效性、穩定性、依從性和經濟價值。同時，有些輔料本身具有一定的生物活性，在《中國藥典》2015年版和美國藥典(USP)中就收載了一些藥輔同源的材料。質量標準作為控制藥用輔料質量的重要措施，對于確保藥物制劑的性能和安全性具有重要意義。

藥用輔料質量標準

作為藥用輔料質量的重要衡量尺度，藥用輔料的質量標準存在以下幾種情形：輔料企業的內控標準、輔料企業和用戶的協議標準、注冊/登記標準和國家標準。

《中國藥典》收載的藥用輔料標準包括凡例、正文、通則和技術要求，為國家標準，具有法律地位。藥典標準是門檻標準，在我國上市的藥品中使用的同一名稱的藥用輔料都應符合藥典標準，如有不符合藥典標準和相應要求的，應證明其合理性。《中國藥典》輔料標準正文的起草是基于國內已有藥用輔料的使用情況、供應現狀或生產水平而修訂的。《中國藥典》輔料標準以嚴謹為根本，順應醫學發展、分析技術發展和工業發展需要，標準水平不斷提高。例如，滑石粉作為重要的藥用輔料，其中的石棉殘留是一類致癌物質，《中國藥典》2015年版中增加了石棉的檢測，對于保護患者具有重要意義。另一個重要的例子是聚山梨酯80(供注射用)，規定油酸的比例不得低于98%，純度很高，對于注射給藥的安全性具有重要意義。

注冊/登記標準是藥用輔料生產企業在藥品行政管理部門登記的有效期標準(上為復測標準)，是保證監管機構確認其質量的重要文件。不同企業的注冊/登記標準可能有差別，一般情況下符合注冊/登記標準的產品均應符合《中國藥典》現行標準。例如，不同供應商的乳糖注冊/登記標準有一定的差別，但一水乳糖必須符合《中國藥典》2015年版的乳糖標準。

供應商和用戶的協議標準是生產企業為滿足用戶需求定制的輔料質量標準，往往在注冊/登記標準的基礎上增加了功能相關性指標(FRCs)。功能相關性指標近年來逐漸被各國藥典考慮收載，已經成為藥用輔料的重要質量指標。藥輔同源的物質作為藥用輔料時，可以修訂與確保制劑性能的功能相關性指標。

藥用輔料企業的內控標準是藥用輔料的放行標準，往往是特定輔料的醉高標準。輔料生產企業通常會根據不同的用途、使用要求，針對同一輔料制定不同的內控標準，以滿足不同規格、不同級別的需求。

藥品監管部門可以接觸到的質量標準往往是藥典標準和注冊/登記標準。同一企業的同一品種如果因規格的物理特性變化其注冊/登記標準可以采用同一標準，在標示中增加分規格的FRCs的描述，對于不同級別注冊/登記標準往往標準不同。

藥用輔料質量標準的內涵

藥用輔料質量標準的嚴謹性應遵循深入研究、淺出標準的科學理念。

藥用輔料的標準由定義(來源、制法)、性狀、鑒別、檢查、含量測定、標示、類別、貯藏等組成。來源、制法是確定藥用輔料的合法來源的重要方面。藥用輔料合成過程中，一般不得使用苯。

鑒別是區別真偽的重要項目，鑒別方法應具有區分力。目前，藥用輔料標準現代化的一個重要方面就是鑒別項的現代化。例如，幾乎每種脂肪酸輔料都采用了氣相色譜法測定脂肪酸組成，并作為鑒別的重要項目。檢查項包括對藥用輔料的一般特性、安全性、功能相關性檢查。藥用輔料的安全性檢查，應根據產品的來源、制法、降解情況，研究產品的純度、有關物質和雜質，并在此基礎上建立檢查項目、方法、限度。有關物質往往是輔料必然存在的物質總稱，例如不同的脂肪酸，在檢查項中應檢查其脂肪酸組成，根據使用途徑和生產水平設定限度，例如油酸和油酸(供注射用)的脂肪酸組成就有不同的要求。雜質的內容關注污染和使假摻雜，農藥殘留、生物毒素、金屬元素污染是其重要方面。以金屬元素為例，USP和ICH頒布了金屬元素的要求，USP廢止了藥用輔料的通則〈1232〉〈1233〉，頒布了具有強制性的通則〈232〉〈233〉，盡管ICH要求在關聯制劑中總體要求金屬元素的情況，但協議標準中往往會有約定。出口歐洲的藥用輔料，往往要求對農藥殘留和生物毒素進行檢查，因此，企業的放行標準應包含此內容。

藥用輔料的功能性指標檢查是藥用輔料的*項目，是保證關聯制劑性能的重要方面。目前，《中國藥典》2015年版通則〈9601〉已經制定了不同輔料的功能性指標研究指導原則。

對于使用途徑風險較高的藥用輔料應進行相應的安全性檢查。例如聚山梨酯80(供注射用)，基于安全性考慮要求檢查脂肪酸組成中油酸的比例在98%以上，其符合傳統的聚山梨酯80的定義，但安全性檢查具有更高的要求。

含量測定是確定藥用輔料質量的重要方面，但很多輔料的含量測定較復雜，因此，并不是每個輔料都有含量測定項。

藥用輔料藥典標準的重要性和適用性

我國藥品審評部門發布的《藥用輔料登記資料要求(征求意見稿)》對國內外批準制劑中已有使用歷史的藥用輔料按藥典收載情況進行了細化分類，對已有藥典標準的藥用輔料可酌情簡化申報資料。如對于USP/歐洲藥典(EP)/英國藥典(BP)/日本藥局方(JP)已收載，但未在國內上市制劑中使用的輔料，以及USP/EP/BP/JP已收載、《中國藥典》未收載的輔料，登記資料可不提供理化性質、生產工藝開發、雜質研究、功能特性研究、分析方法驗證等內容。因此，質量標準是否已收入藥典已被作為判定藥用輔料質量一致性、工藝合理性、檢測方法穩定性的重要依據。

由于存在來源、制法的差異，要證明是否符合藥典標準，進行輔料標準的適用性研究具有重要意義。

在美國，FDA要求符合USP質量標準的藥用輔料可以直接在藥品制劑中使用，無須備案。

在歐洲，對于已在EP中收載的和藥用輔料可以向歐洲藥品質量管理局(EDQM)申請歐洲藥典適用性認證(CEP)。CEP是和輔料的一種認證程序，該程序適用于生產的和提取的有機或無機物質、發酵生產的非直接基因產品及藥用輔料，但前提是該物質被歐洲藥典所收載。CEP是、輔料進入歐洲市場，可以被歐洲藥物制劑生產廠家合法使用的不同于歐盟藥品主文件的另一種注冊方式。如果擬上市藥品中使用的和藥用輔料獲得CEP證書，上市許可申請可直接使用CEP，審評當局不再對和藥用輔料的質量進行評價；如果上市藥品中使用的取得CEP證書，就可直接用于歐洲藥典協定公約成員國內的藥物制劑生產廠家的藥品生產。

在我國，《中國藥典》對藥用輔料質量標準的收載工作起步較晚，藥典輔料標準的收載量在較長歷史階段始終維持較低水平。近年來，隨著藥用輔料的重要性被廣泛認同，我國藥用輔料產業和藥用輔料標準研究得到較快發展。與《中國藥典》2010年版相比，《中國藥典》2015年版藥用輔料標準收載量由132種增加至270種，其中供注射用藥用輔料由3種增加至23種。

藥用輔料標準的協調

由于在使用上一種輔料可應用于若干藥物，因此，藥用輔料往往是性的。然而，不同國家和地區的藥典輔料標準不盡相同，單一藥典輔料標準往往難以實現通用性，因此，這種情況也有可能進一步提高藥品研發成本、延長藥品研發周期、延緩藥品上市速度，甚至會影響新藥同步上市。

藥典輔料標準的協調具有重要意義。近年來，國家藥典委員會加強與USP、EP、JP等藥典機構的溝通交流，定期組織召開中美藥典論壇、中歐藥典研討會、中日藥典專題討論會等會議，為中國藥典標準的協調奠定了良好基礎。未來，我國還應建立專門的藥典標準協調溝通部門和機制，明確工作流程和具體實施方案，組織特定議題的雙邊和多邊協調會議，提高藥典標準協調效率并推進落實。

藥用輔料藥典標準正文制定的新動向

我國藥用輔料的標準正文存在標準缺失、標準不完善和方法陳舊等問題。因此，科學構建我國藥用輔料藥典標準體系非常重要。

增加正文收載。《中國藥典》2010年版有132個藥用輔料標準正文，2015年版收載270個。然而，我國有使用歷史的藥用輔料品種數量超過500個，收載數量仍顯不足。要研制生產出符合制劑性能的制劑，足夠多的藥用輔料品種種類是必需的，制定輔料的質量標準有利于保證藥品生產企業有輔料可用。

藥用輔料正文的現代化是正文新增和修訂工作的重點，其中鑒別項的現代化很重要，是區分真偽的重要項目。已有的正文中很多采用對某一官能團的化學鑒別技術，缺乏專屬性。隨著色譜技術、光譜技術的發展，紅外、色譜鑒別技術已經得到應用，然而不少藥用輔料的標準正文仍然為化學鑒別，因此，紅外鑒別、色譜保留時間鑒別已經成為藥用輔料鑒別的重要方法。

在藥典輔料標準正文中，新方法的使用得到推廣，例如核磁共振在檢查聚合物比例、粉末X-衍射用于滑石粉中石棉的檢測等。

藥用輔料是藥品中的重要成分，盡管不是活性成分，但對制劑性能的影響是不言而喻的。在一定程度上，藥物制劑中的藥用輔料質量(特別是規格、級別)是藥品的核心，在仿制藥質量和療效一致性評價中發現有原研企業專門定制其輔料，成為仿制的重要門檻。

仿制藥質量和療效一致性評價的推進，讓業界充分認識了藥用輔料的意義，必將推動藥用輔料的發展。合理制定藥用輔料標準，可有利于保證藥用輔料本身和制劑的安全性，并使功能性指標符合關聯制劑的性能。