藥品穩(wěn)定性考察對(duì)于藥品生產(chǎn)企業(yè)中非研發(fā)人員來(lái)說(shuō)，我們應(yīng)當(dāng)如何認(rèn)識(shí)、理解藥品穩(wěn)定性問(wèn)題？

一、藥品商業(yè)批生產(chǎn)階段，穩(wěn)定性分析的目的和工作內(nèi)容是什么？

對(duì)于非研發(fā)人員的我們來(lái)說(shuō)，在我們手中生產(chǎn)的，和我們面對(duì)的是商業(yè)批藥品，它們的有效期已經(jīng)有了，是不能隨意改變的，如要改變，則需要上報(bào)藥監(jiān)局批準(zhǔn)才可以的。（比如，4、5年前，我們的頭孢拉定顆粒，原有效期是3年，但發(fā)現(xiàn)，含量在2年多時(shí)，就低于下限90%了，所以，經(jīng)報(bào)備后縮短為現(xiàn)在的2年。）

1、商業(yè)批生產(chǎn)階段，我們做穩(wěn)定性分析的目的是什么？

1.1、對(duì)已有的有效期，是否適合，進(jìn)行校驗(yàn)，以規(guī)避風(fēng)險(xiǎn)；如上面的“頭孢拉定顆粒”例子。

1.2、對(duì)穩(wěn)定性很好的藥品，可考慮延長(zhǎng)其有效期，以提高企業(yè)經(jīng)濟(jì)效益和質(zhì)量聲譽(yù)；

1.3、在缺少研發(fā)階段穩(wěn)定性數(shù)據(jù)和資料的情況下，建立每個(gè)藥品的基礎(chǔ)“穩(wěn)定性”圖譜；

1.4、為商業(yè)批生產(chǎn)過(guò)程中，變更原輔料品種或增加供應(yīng)商，提供可比較標(biāo)準(zhǔn)和數(shù)據(jù)，以便備案；

1.5、為商業(yè)批生產(chǎn)過(guò)程中，出現(xiàn)中等及以上級(jí)偏差時(shí)，評(píng)估其對(duì)偏差批質(zhì)量的影響程度，是否可以放行；

1.6、為商業(yè)批生產(chǎn)管理中，研究分析產(chǎn)品批次之間，是否穩(wěn)定，是否有顯著性差異，是對(duì)工藝驗(yàn)證，再驗(yàn)證，以及持續(xù)性工藝驗(yàn)證，對(duì)產(chǎn)品是否穩(wěn)定，是否受控，的延續(xù)和深入；更是證明的方法；

注：2010版GMP　第231條持續(xù)穩(wěn)定性考察的目的是在有效期內(nèi)監(jiān)控已上市藥品的質(zhì)量，以發(fā)現(xiàn)藥品與生產(chǎn)相關(guān)的穩(wěn)定性問(wèn)題（如雜質(zhì)含量或溶出度特性的變化），并確定藥品能夠在標(biāo)示的貯存條件下，符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的各項(xiàng)要求。

2、商業(yè)批生產(chǎn)階段，我們做穩(wěn)定性分析的工作內(nèi)容有哪些？

2.1、根據(jù)GMP要求，每年每個(gè)品種，至少留一批，做持續(xù)性穩(wěn)定性考察；

2.2、考察方案（GMP害人的地方，一提的方案，馬上讓人產(chǎn)生“八股”的情緒，其實(shí)，也就是干這個(gè)活必須要考慮的幾個(gè)方面問(wèn)題，考慮不到，就可能得不到科學(xué)合理的結(jié)果，當(dāng)然這個(gè)結(jié)果或許是預(yù)期的，或許是不想要的，處理起來(lái)很麻煩的）至少要涵蓋８方面內(nèi)容：

1、每種規(guī)格、每個(gè)生產(chǎn)批量藥品的考察批次數(shù)；

2、相關(guān)的物理、化學(xué)、微生物和生物學(xué)檢驗(yàn)方法，可考慮采用穩(wěn)定性考察專屬的檢驗(yàn)方法；

3、檢驗(yàn)方法依據(jù)；

4、合格標(biāo)準(zhǔn)；

5、容器密封系統(tǒng)的描述；

6、試驗(yàn)間隔時(shí)間（測(cè)試時(shí)間點(diǎn)）；

7、貯存條件（應(yīng)當(dāng)采用與藥品標(biāo)示貯存條件相對(duì)應(yīng)的《中華人民共和國(guó)藥典》規(guī)定的長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)條件）；（比如我們現(xiàn)在碰到的“陰涼”貯存產(chǎn)品的長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)?zāi)壳笆欠旁陉帥隽魳邮覂?nèi)，而不是藥典要求的標(biāo)準(zhǔn)條件問(wèn)題。）

8、檢驗(yàn)項(xiàng)目，如檢驗(yàn)項(xiàng)目少于成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)所包含的項(xiàng)目，應(yīng)當(dāng)說(shuō)明理由。

2.3、定性數(shù)據(jù)出來(lái)后，進(jìn)行分析與評(píng)估，以判定，相應(yīng)產(chǎn)品有效期是否適合，質(zhì)量是否持續(xù)穩(wěn)定；相應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)或工藝是否需要變更調(diào)整。

藥品穩(wěn)定性考察

二、穩(wěn)定性分析的法規(guī)依據(jù)有哪些？

1、《中國(guó)藥典》四部 2015年版（9001原料藥物與制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則）

2、2010年版GMP（第10章　第3節(jié) 持續(xù)穩(wěn)定性考察）

3、《化學(xué)藥物（原料藥和制劑）穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》2015年2月5日

4、《中藥、天然藥物穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》2008年

5、ICH　Ｑ1Ａ、　Ｑ1Ｂ、　Ｑ1Ｃ、　Ｑ1Ｄ、　Ｑ1Ｅ

以上標(biāo)準(zhǔn)中第3項(xiàng)是zui近的，要求與ICH很相近，同時(shí)，也能反映國(guó)家局的指導(dǎo)方向與思路。

三、穩(wěn)定性分析的工具有哪些？

1、EXCEL (散點(diǎn)圖/趨勢(shì)線；數(shù)據(jù)分析/回歸；數(shù)據(jù)分析/方差分析；)

2、MINITAB 17 (回歸/穩(wěn)定性研究；回歸/回歸/擬合回歸模型；協(xié)助/能力分析；)

四、穩(wěn)定性分析的方法與步驟：

五、

穩(wěn)定性分析輸出數(shù)據(jù)的含義與討論：

2、當(dāng)R-sq（擬合優(yōu)度、調(diào)整、預(yù)測(cè)）值小時(shí)，如何理解？怎么辦？

擬合優(yōu)度指標(biāo)，是反映，經(jīng)回歸分析后，擬合所得的模型（回歸方程），能反映數(shù)據(jù)間差異的多少，如上例所示預(yù)測(cè)為26.98%，則說(shuō)明該回歸方程，只能反映26.98%的數(shù)據(jù)差異情況，這樣，可能還有影響數(shù)據(jù)差異的因素沒(méi)有找到。

 如，目前困擾我們中藥清膏微生物問(wèn)題，從持續(xù)的時(shí)間（108天）和數(shù)據(jù)量（75組）來(lái)講，已經(jīng)可以反映出一些問(wèn)題，也能得到初步結(jié)論，如下圖所示：

A、需氧菌在低溫冷庫(kù)中貯存，隨著時(shí)間的延長(zhǎng)，其數(shù)量是下降的；

B、 商業(yè)批次之間是呈顯著性差異的，說(shuō)明批生產(chǎn)過(guò)程控制不穩(wěn)定，存在異常原因；藥品穩(wěn)定性考察