2014 年癌癥報告顯示，近年來我國胃癌新增病例和死亡人數(shù)均居世界*，接近 50% 的新發(fā)胃癌病例來自中國。 然而，我國對于胃癌的診斷、治療以及患者預(yù)后預(yù)測方面的規(guī)范還亟需完善。 對于病理醫(yī)師而言，除了給患者提供規(guī)范化和信息詳盡的病理報告之外，還需要對胃癌組織進(jìn)行相關(guān)標(biāo)志物的免疫組化檢測，從而對胃癌患者的個體化治療和預(yù)后預(yù)測提供依據(jù)。

胃癌診斷和鑒別診斷相關(guān)免疫標(biāo)志物
普通型腺癌，如管狀腺癌、如頭狀腺癌、黏液腺癌、低黏附性癌或者上述組織學(xué)類型的混合性腺癌，常出現(xiàn)腸上皮 (表達(dá) MUC2、CDX 鄄 2 和 CD10 等) 或小凹上皮 (表達(dá) MUC1、MUCC 和 MUC6 等) 表型特征，它們的診斷通常無需借助免疫組化。 
然而，一些特殊類型的胃癌，如低分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌、肝樣腺癌 / 產(chǎn)生 琢鄄 AFP 的腺癌、胃癌伴淋巴樣間質(zhì) (多與 EBV 感染有關(guān))、絨毛膜癌等，常需免疫組化標(biāo)記協(xié)助確診。
低分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌: 形態(tài)學(xué)特征與肺低分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌相似，分為大細(xì)胞和小細(xì)胞兩種類型，常出現(xiàn)多灶性或大量壞死，且核分裂象 > 20 個 / 10 HPF。 可選擇 CKpan、Syn、CgA、CD56 等免疫組化指標(biāo)鑒別。
肝樣腺癌 / 產(chǎn)生α-AFP 的腺癌: 大多數(shù)病例類似于肝細(xì)胞癌，可見膽汁或胞質(zhì)內(nèi)嗜酸性小球；局灶區(qū)域可見典型胃癌形態(tài)。 少數(shù)病例呈高分化頭狀、管狀腺癌，細(xì)胞質(zhì)透亮，易誤診為普通型胃癌，并且當(dāng)胃和肝臟同時出現(xiàn)腫瘤時，鑒別診斷比較困難。 需應(yīng)用免疫標(biāo)志物如 Hep Par-1、AFP、CK19 和 CDX-2 等進(jìn)行鑒別，上述 4 種標(biāo)志物在胃肝樣腺癌中常呈不同程度陽性表達(dá)，而肝細(xì)胞癌常不表達(dá) CK19 和 CD-2。
遺傳性彌漫性胃癌 (hereditary diffuse gastric cancer，HDGC): 對于能夠滿足胃癌聯(lián)合會提出的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)的 HDGC，需進(jìn)行 E-cadherin 的免疫組化檢測，甚至是 CDH1 基因突變檢測，以便篩選或確診。
具有絨毛膜癌形態(tài)學(xué)特征的胃癌可標(biāo)記 β-HCG 和 hPL 等進(jìn)行確診。  肉瘤樣癌可應(yīng)用相應(yīng)分化標(biāo)志物進(jìn)行鑒別。
某些重要病理學(xué)特征對胃癌的臨床治療和患者預(yù)后具有重要影響。 當(dāng)懷疑標(biāo)本斷端和吻合圈有低黏附性癌細(xì)胞累及或淋巴結(jié)內(nèi)微轉(zhuǎn)移時，建議標(biāo)記 CKpan 幫助確診，但同時需注意排除漿膜面間皮細(xì)胞增生；若懷疑癌細(xì)胞位于脈管內(nèi)時，可加做 CD31、D2-40 加以驗證，需注意與人工假象 (由于取材等原因?qū)┙M織擠壓入脈管內(nèi)) 鑒別；若懷疑癌組織犯神經(jīng)時，可標(biāo)記 NF 或 S 鄄 100 等加以驗證。 
胃轉(zhuǎn)移性腫瘤少見，但確診也必須結(jié)合臨床病史和癌組織的免疫表型特征加以區(qū)分。
胃癌治療相關(guān)免疫標(biāo)志物
1. 胃癌分子靶向治療相關(guān)免疫標(biāo)志物 HER-2 
2010 年，ToGA 臨床試驗結(jié)果顯示，對于 HER-2 陽性胃癌患者而言與單純化療 (順鉑 + 5-FU 或卡培他濱) 相比，曲妥珠單抗聯(lián)合化療可顯著改善患者總生存期 (overall survival，OS) 和無病生存期 (disease-free survival， DFS) 及客觀緩解率。
 因此，HER-2 狀態(tài)的檢測對胃癌患者的個體化治療是非常關(guān)鍵的，本共識推薦胃癌 HER-2 檢測方法和評判標(biāo)準(zhǔn)要嚴(yán)格按照中國《胃癌 HER-2 檢測指南》進(jìn)行。
2. 其它一些具有潛在臨床應(yīng)用價值的分子靶標(biāo) 
（1）血管內(nèi)皮生長因子受體 2（vascular endothelial growth factor receptor2，VEGFR 2）
主要作用是介導(dǎo)腫瘤血管形成信號通路。Ramucirumab（IMC-1121B）是一種全人源化的 IgG1 單克隆抗體藥物，靶點是 VEGFR2 的胞外區(qū)，阻滯 VEGF 配體的相互作用，抑制受體激活。 
zui近，兩項性、隨機(jī)、雙盲Ⅲ期臨床試驗結(jié)果發(fā)現(xiàn)，Ramucirumab 聯(lián)合鉑類和 (或) 氟尿嘧啶類藥物 (REGARD 試驗) 或 Ramucirumab 聯(lián)合紫杉醇 (RAIN-BOW 試驗) 與安慰劑聯(lián)合相應(yīng)化療藥物相比，能夠提高初始化療后病情惡化的晚期胃癌患者的 OS 和 DFS。因此對 VEGFR2 過表達(dá)的檢測，很可能成為 Ramucirumab 靶向治療胃癌的重要前提。
（2）表皮生長因子受體 (epidermal growth factor receptor，EGFR，又稱 HER1) 
人類表皮生長因子受體家族成員之一，相對分子質(zhì)量為 1.7x104 跨膜酪氨酸激酶受體。 胃癌中 EGFR 基因突變罕見，而常表現(xiàn)為基因擴(kuò)增或蛋白過表達(dá)。 zui近，有研究發(fā)現(xiàn) EGFR 免疫組化廾 / 卅的胃癌患者很可能富集從 EGFR 靶向單克隆抗體 (尼妥珠單抗) 中獲益的胃癌患者。
因此，對胃癌組織 EGFR 的免疫組化檢測很可能具有潛在的臨床應(yīng)用價值。 EGFR 過表達(dá)胃癌患者的預(yù)后較差。
MET 隸屬于肝細(xì)胞生長因子受體家族，該基因擴(kuò)增或蛋白過表達(dá)被證實為胃癌的驅(qū)動因素，多數(shù)研究認(rèn)為 MET 蛋白過表達(dá) (MET 廾 / 卅) 與胃癌患者較差預(yù)后有關(guān)。有報道顯示，對化療不敏感的胃癌患者出現(xiàn) MET 蛋白過表達(dá)，給予 monovalent MET 抗體治療后隨訪 2 年出現(xiàn)*緩解。因此，對胃癌組織 MET 的免疫組化檢測也具有潛在的臨床應(yīng)用價值。
總之，目前有限的臨床試驗資料顯示 VEGFR2、EGFR 和 MET 可能是胃癌潛在的分子靶標(biāo)，但仍需大樣本多中心臨床試驗加以證實。 因此，本共識建議各醫(yī)療機(jī)構(gòu)可根據(jù)患者實際情況和本單位工作的實際情況酌情進(jìn)行免疫組化檢測。
3. 胃癌化療相關(guān)免疫標(biāo)志物  
Ki-67 是一種細(xì)胞核抗原，非 G0 和 G1 期細(xì)胞均可表達(dá)，常用于評價腫瘤細(xì)胞的增殖活性。 細(xì)胞毒性化療藥物只對進(jìn)入細(xì)胞分裂周期 (G1、S、G2 和 M 期) 的腫瘤細(xì)胞有效，Ki-67 陽性率高意味著更多癌細(xì)胞進(jìn)入細(xì)胞分裂周期且有可能對化療藥物治療更有效。
近年來，一些研究者通過對相關(guān)標(biāo)志物的檢測來預(yù)測胃癌患者對紫杉醇、氟尿嘧啶以及鉑類等化療藥物敏感與否。
研究發(fā)現(xiàn) β- 微管蛋白 -Ⅲ(β-tubulin Ⅲ) 表達(dá)水平很可能與紫杉醇療效及患者預(yù)后呈負(fù)相關(guān)；胸苷磷酸化酶 (thymidinephosphorylase， TP) 的高表達(dá)與 5-FU 和卡培他濱的療效成正相關(guān)，TP 高表達(dá)且 β-tubulin Ⅲ低表達(dá)的胃癌患者對卡培他濱聯(lián)合紫杉醇療效明顯提高，可達(dá) 80% 以上，OS 也明顯延長。
通過免疫組化檢測核苷酸切除修復(fù)交叉互補(bǔ)基因 1(excision repair cross-complementation group 1， ERCC1) 能夠有效評判胃癌患者對鉑類化療藥物的敏感性；胃癌中胸苷酸合成酶 (thymidylate synthase， TS) 高表達(dá)與以 5-FU 為主化療敏感性下降有關(guān)。 
目前，上述標(biāo)志物的蛋白表達(dá)狀態(tài)與胃癌患者預(yù)后以及相應(yīng)化療藥物之間的關(guān)系還需要大樣本研究進(jìn)一步分析。
總之，對于胃癌化療藥物相關(guān)免疫標(biāo)志物，本共識推薦對胃癌組織進(jìn)行常規(guī) Ki 鄄 67 檢測以評估癌細(xì)胞的增殖狀態(tài)，并為術(shù)后化療療效提供參考。 對于與化療藥物療效預(yù)測相關(guān)的免疫標(biāo)志物，如β-tubulinⅢ、ERCC1、TS、TP、BRCA1 等，目前對其蛋白表達(dá)水平免疫組化檢測的臨床應(yīng)用價值有限，故不推薦常規(guī)進(jìn)行免疫組化檢測。
胃癌預(yù)后相關(guān)標(biāo)志物
近年來， 一些潛在的富集胃癌干細(xì)胞的標(biāo)志物 如 CD133、CD44 和 Lgr5 等與胃癌的生物學(xué)行為和患者預(yù)后之間的關(guān)系越來越受到人們關(guān)注。 胃癌中 CD133 陽性表達(dá)模式分為腔緣陽性和細(xì)胞質(zhì)陽性。 胃癌細(xì)胞如果出現(xiàn)細(xì)胞質(zhì) CD133 陽性，那么這些細(xì)胞就具有很高的惡性生物學(xué)行為，且與腫瘤進(jìn)展、化療耐藥、復(fù)發(fā)以及較差預(yù)后均有關(guān)系。 
因此，胃癌細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)呈 CD133 陽性可能有助于患者預(yù)后預(yù)測。
CDH1 基因是一種腫瘤抑制基因，其編碼的 E-cadherin 跨膜糖蛋白與細(xì)胞之間黏附和上皮分化有關(guān)。 該基因突變與 HDGC 和散發(fā)性胃癌的發(fā)生和進(jìn)展有關(guān)。
  中國胃癌人群中 E-cadherin 異常表達(dá)比例約為 46% ，E-cadherin 失表達(dá)是胃癌患者的獨立預(yù)后因素，原發(fā)癌陽性 / 轉(zhuǎn)移癌陰性者比二位點均陽性者預(yù)后更差。 E-cadherin 陰性 / β-catenin 核陽性常與胃癌組織分化差、黏附性丟失、浸潤能力強(qiáng)、腫瘤進(jìn)展、預(yù)后差等相關(guān)。 
因此，本共識推薦可酌情選擇 CD133、E-cadherin 來預(yù)測胃癌患者預(yù)后。
總結(jié)及展望
綜上所述，對于一些特殊組織學(xué)類型的胃癌，需要進(jìn)行相關(guān)免疫標(biāo)志物染色來加以確診，如低分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌需要標(biāo)記 Syn、CgA、CD56 和 Ki-67 等；肝樣腺癌 / 產(chǎn)生 α-AFP 的胃癌需標(biāo)記 Hep Par-1、AFP、CK19 和 CDX-2 等；絨毛膜癌需要標(biāo)記 β-HCG 等。 
在胃癌治療和預(yù)后方面，強(qiáng)烈推薦進(jìn)行常規(guī) HER-2 和 Ki-67 等胃癌相關(guān)標(biāo)志物的免疫組化檢測；對于具有潛在臨床應(yīng)用價值的分子靶向標(biāo)志物如 MET、VEG-FR2 和 EGFR 等可根據(jù)各醫(yī)療機(jī)構(gòu)胃癌患者的治療現(xiàn)狀酌情選擇進(jìn)行免疫組化檢測。
在胃癌化療方面，β-tubulin Ⅲ、ERCC1、TP、TS 及 BRCA1 等標(biāo)志物對于預(yù)測胃癌化療敏感性方面的作用尚存在爭議，故暫不推薦常規(guī)免疫組化檢。
E-cadherin 對于篩選 HDGC 以及預(yù)測散發(fā)性胃癌患者預(yù)后方面具有潛在臨床應(yīng)用價值，可酌情選擇性進(jìn)行檢測；CD133 作為富集胃癌干細(xì)胞的標(biāo)志物，能夠反映胃癌的生物學(xué)性狀和患者預(yù)后預(yù)測，也可酌情選擇性進(jìn)行免疫組化檢測。