昊然靶中化合物設計/靶點及信號通路驗證之酶抑制劑靶點預測

西安昊然生物科研新方向：酶抑制劑靶點預測，包括藥物靶點評估、化合物庫定制、AI虛擬篩選藥物服務、分子對接篩選定制、藥效團篩選定制、靶中化合物設計、靶點及信號通路驗證，小編分享靶中化合物設計/靶點及信號通路驗證，一起來看：

靶中化合物設計

藥物(含農藥)研發過程中關鍵的步驟之一就是盡可能地發現或設計作用靶標(酶)抑制劑的先導結構。目前，發現或設計靶酶抑制劑先導結構已經從傳統的隨機篩選發展到在有效的分子模擬指導下針對靶酶結構特征進行合理設計的后基因組時代。由于在分子水平上認知受體——配體相互作用的詳細機理能夠有效地提高新型高效抑制劑先導結構合理設計和篩選研究的速度和準確度，因此，分子水平上認知受體——配體相互作用的詳細機理往往是研發靶酶抑制劑過程中重要的科學問題。目前主要是通過各種現代分子模擬、基因工程、光譜表征和有機(固相)合成等技術交叉集成來研究和闡明靶酶活性中心與底物、特別是配體(抑制劑)分子間相互作用的詳細機理。

例如：分別以稻瘟菌的羊毛甾醇14α-脫甲基化酶(mg-cyp51)、柑桔綠霉菌的羊毛甾醇14α-脫甲基化酶(pd-cyp51)為研究對象，根據p450家族酶系蛋白氨基酸-級序列同源性不高、空間二維、三維結構性質較保守的特點，利用cphmodels方法分別構建出了較可靠的mg-cyp51、pd—cyp51的空間三維結構模型，再根據蛋白活性空腔的疏水性較強的特性，采用與之相對應的組合對接和打分程序方法(flex-pharm/pmf/gold，flexx/pmf/gold)，以及已有抑制劑的作用機制信息，針對兩個體系我們分別篩選出19和27個候選抑制劑苗頭化合物。根據各自的酶體和菌體水平的活性測試結果顯示，候選苗頭化合物中有多個化合物都具有很好的抑制活性，可以作為很好的先導化合物進一步研究。

靶點及信號通路驗證

研究體外的大鼠肝星狀細胞(hsc)被纖維化大鼠血清激活的可能機制.

方法：分別使用纖維化大鼠血清以及正常大鼠血清干預hsc 14 d后,提取兩組hsc的全蛋白,使用label free的方法對其進行蛋白質組學分析,采用非數據依賴型的采集方法,比較得出差異蛋白,使用基因本體(gene ontology,go)數據庫、京都基因和基因組百科全書(kyoto encyclopedia of genes and genomes,kegg)數據庫對差異蛋白進行分析.結果 兩種方法共鑒定出差異蛋白221個,這些蛋白主要定位在細胞器與膜上,能夠執行催化活性和細胞功能調節等分子功能,它們參與代謝、生物調節等26種生物過程.kegg富集分析發現這些蛋白質主要參與了類固醇與膽固醇代謝的過程.

結論：鈣粘蛋白-2、纖維連接蛋白、notch 1蛋白和notch 2蛋白異常表達時,與hsc的激活高度相關,這幾種蛋白可能是hsc激活的靶點蛋白;細胞外基質相互作用信號通路以及notch信號通路是與hsc激活高度相關的通路.

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