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質量控制與制藥4.0
介紹
對于藥品質量控制（QC）檢測，過渡到制藥4.0代表著對傳統(tǒng)方法的改進，以及向自動化、實時檢測（RTT）/實時放行檢測（RTRT）和過程分析技術（PAT）轉變。這種轉變適用于產品和工藝參數的分析，包括常規(guī)產品檢測、制藥用水監(jiān)測、原材料和活性藥物成分檢測，及持續(xù)的過程驗證和控制，例如清潔驗證。除了自動化之外，這一演變的一個關鍵組成部分是數字化。數字化和自動化不僅有可能*改變QC效率，而且還可以通過減少人為錯誤和可變性來提高質量和合規(guī)性。
質量控制轉型的三個關鍵因素是：
自動化檢測
在線監(jiān)測
數字化
重點領域
原材料、活性藥物成分和最終產品的檢測
公用工程監(jiān)測（如制藥用水監(jiān)測）
清潔驗證
軟件
隨著制藥公司從數字化的角度向制藥4.0邁進，他們專注于數據可靠性、數據的自動轉錄以及使用先進的數據分析進行持續(xù)的過程控制。除了數字化轉型之外，他們的目標是將大量常規(guī)檢測轉移到線上，并尋找可以提高生產力和/或提供先進過程控制的平臺。
此外，從日常運營角度看，QC實驗室正在尋求實用的方法來精簡過程，在實驗室中用更少的分析師來管理檢測（在疫情期間，伴隨社交距離的要求，這一方面尤為重要），并完成更多遠程工作和數據審查。因此，“精益實驗室"計劃對于幫助自動化任務、提高效率并為制藥4.0運營模式做出貢獻是不可少的。
自動化檢測
在當今的QC實驗室中，提高效率以安全、快速地放行產品，同時保持合規(guī)性至關重要。實驗室越來越依賴設備和技術來減輕工作、提高生產力并更快地監(jiān)測趨勢。通過采用技術來最大限度地減少可重復的任務，例如樣品制備，或切換到高通量在線檢測，實驗室可以節(jié)省時間和資源，同時最大限度地提高產量。自動化還減少了與各種過程相關的人工誤差數量和可變性，從而盡可能減少重新檢測，確保更好的質量。同時提供了一種基于風險的方法來優(yōu)化檢測并減輕分析師重復的手動任務，因此他們可以專注于更具戰(zhàn)略性的活動。
示例
細菌內毒素檢測的微流體自動化
使用向心微流體平臺的自動化是當今市場上簡單的內毒素檢測自動化形式，它大大減少了內毒素檢測實驗的手動設置步驟。微流體自動化利用微通道網來引導和混合流體以進行自動化內毒素測定，從而顯著減少手動操作時間。
通過最大限度地減少移液步驟，向心微流體自動化降低了分析設置的復雜性，并降低了導致代價高昂的重新檢測的風險和出錯機率。預嵌入的標準品和陽性產品對照（PPC）用于自動化標準曲線和PPC峰值，從而為實驗室節(jié)省大量時間并減少移液步驟和出錯機會。此外，微流控液體處理為最終用戶精確稱量所有液體，這意味著在移液實際操作過程中通常需要的精度會降低。
總體而言，通過微流體自動化，藥典內毒素檢測可以輕松、快速地進行，且出錯的機率更小。手動操作步驟僅用于為內毒素檢測、樣品和1mL鱟試劑進行移液——*合規(guī)的內毒素檢測可在9分鐘內完成設置，僅需27個移液步驟，可以檢測最多21個樣品和最多5點標準曲線。微流體自動化使實驗室能實現他們想要的高通量檢測和簡單的分析設置，而不必擔心占用空間、復雜的驗證或合規(guī)性。當運行檢測時，數據每五秒傳輸一次到軟件，使分析人員可以在整個檢測過程中頻繁檢查進度并實時查看數據。此自動化檢測與符合21 CFR Part 11的軟件相結合，展示了實驗室使用簡單且可定制的平臺實現效率和數據可靠性的動力。
在線監(jiān)測
通過轉向在線QC檢測和持續(xù)監(jiān)測質量參數，可以獲得重要價值。在線水監(jiān)測就是一個很好的例子。隨著2004年PAT指導文件的發(fā)布，企業(yè)開始考慮在全自動/在線狀態(tài)下的水檢測會是什么樣子。直到最近，這些技術才得以更大規(guī)模地實施。制藥行業(yè)現在正在向PAT工具和應用過渡，如對總有機碳（TOC）和電導率的實時檢測，并且，藥典規(guī)定的四種制藥用水屬性（TOC、電導率、內毒素和微生物）的自動化檢測技術的發(fā)布只是時間問題。這些來自PAT的實時數據確保過程得到控制和充分理解，同時節(jié)省采樣和分析時間，并做到根據信息快速做出決策。
示例1
生產用制藥用水的實時檢測（RTT）
在線水質監(jiān)測在制藥和生物技術行業(yè)已十分普遍，提供水質的實時檢測并與PAT保持一致；但為了通過使用在線儀器將水放行到生產中，在線水監(jiān)測系統(tǒng)必須根據RTT的藥典要求進行適當驗證。目前階段，實驗室和在線監(jiān)測通過抓樣進行制藥用水的藥典檢測和放行，兩者是分離開的。這引入了污染的可能性，并延遲了水放行到生產中。RTT消除了這些低效率，為制藥和生物技術公司節(jié)省了時間和金錢。要實施RTT，必須考慮各種要素以便將質量源于設計（QBD）構建到過程中并降低患者風險、過程風險和業(yè)務風險。制藥用水的實時檢測和放行的主要好處和考慮因素包括：
可以安裝在線儀器用于過程監(jiān)測、控制和理解。RTT通過從實驗室取樣監(jiān)測后對水放行過渡到實時在線監(jiān)測和放行來實現這些操作。
與標準實驗室抓樣相比，RTT提供實時過程控制和理解，降低生產風險和患者風險。RTT實時建立參數以保護工藝決策，減少批次放行的時間，消除中間的樣品處理，節(jié)省時間和金錢。
要成功實施RTT，需要考慮許多因素，例如技術選擇、驗證、方法轉移和等效性等。依靠業(yè)內解決方案提供商或顧問可以更好地了解將RTT納入制藥用水檢測的步驟。
示例2
實時設備放行的在線清潔驗證
滿足當今生產需求的壓力促使制藥企業(yè)采用PAT來實現效率。將在線TOC分析與清潔驗證相結合，可以將運營和精益實踐納入工藝。清潔驗證程序必須通過檢測特定的質量屬性來證明設備全面的清潔度。因TOC和電導率分析在評估設備和過程的總體清潔度方面所具備的準確性和精確性，TOC和電導率經常用于清潔驗證應用。在線分析這些質量屬性可提供實時數據，以便對工藝過程進行理解、控制、故障排除和優(yōu)化。將TOC分析儀與原位清洗（CIP）工作站集成在一起，可實現在線清潔驗證。雖然這種集成需要進行設計和設備改造以成功滿足TOC分析儀和CIP工作站的要求，但它最終會帶來更高的工藝過程效率。
在FDA關于PAT的指導文件中，鼓勵制造商采用在線技術來持續(xù)展示驗證、了解過程并積極地將質量融入產品。在線技術可以提高效率，更關注工藝改進機會和風險管理。
在線清潔驗證或持續(xù)驗證程序中，可以與CIP工作站*連接，以進行實時循環(huán)分析和設備放行。在線配置可減少人工交互并消除采樣或實驗室分析中的誤差風險，同時保持合規(guī)性、準確性和數據可靠性。
在線清潔驗證提供過程理解、過程控制、效率提升和優(yōu)化。為了充分利用清潔驗證數據，TOC分析儀提供精確、準確和穩(wěn)固的數據，符合數據可靠性要求。憑借經驗證和準確的結果，數據可用于做出重要決策、實時放行設備、故障排除并對未來設施的清潔過程進行優(yōu)化。
數字化
隨著實驗室進行QC數字化轉型，最初的關注領域通常包括：
過渡到不需要手動數據轉錄
簡化各種設備、技術、軟件和實驗室信息管理系統(tǒng)（LIMS）之間的數據管理、審查和共享
確保數據可靠性
使用實時數據分析來跟蹤趨勢并防止出現不合格（OOS）結果
對于關鍵的藥典檢測，如TOC、電導率、內毒素和微生物，實驗室正在過渡到儀器和軟件，這些儀器和軟件是在考慮了更廣泛的數字化目標以及基本的數據可靠性要求下開發(fā)的。由于實驗室處于數字化轉型的不同階段，因此設備和軟件必須能夠支持這種演變。
當涉及到不同類型的檢測設備時，擁有多個工廠的全球公司通常希望保持一致和統(tǒng)一。技術的統(tǒng)一使正確調整全球SOP和分析數據更容易。如果所有全球工廠都使用相同的方法進行放行檢測，則還可以簡化向監(jiān)管機構提交全球數據的過程。
在現今的實驗室中，人之間的互動在數據審查和簽字方面是必須的，并對確保數據的準確性和非偽造性非常重要。增加可以安全審查和電子簽名的數據的二次審查，并帶有審查人員及何時審查數據的時間戳，有助于加強實驗室的數據可靠性并增加一道安全保障。安全準確地生成非主觀結果的軟件程序（依靠人工輸入的結果）可以更好地與檢測保持一致，因為出錯的空間較小。最后，采用符合21 CFR Part 11標準的集成、經驗證的軟件的QC新技術，可以讓實驗室放心，數據不僅安全，而且會提供準確可靠的結果，并易于追蹤。這些更新的技術通常帶有對用戶更友好的軟件，使培訓和合規(guī)性變得更容易。
示例
可定制的企業(yè)軟件，
用于將數據連接到關鍵決策
數據可靠性和連接性是制藥行業(yè)的關鍵要求，從中心位置輕松管理電子數據和元數據的要求通常是制藥行業(yè)新軟件的技術規(guī)定，例如跨多個現場的TOC儀器軟件。企業(yè)不僅必須確保數據可靠性以確保合規(guī)性及其在患者安全性方面的作用，還必須努力實現跟上生產需求所需的效率和生產力提升。這意味著來自生產和實驗室系統(tǒng)的關鍵數據應輸入到可以快速做出明智決策的位置，以確保合規(guī)性并提高效率。為了滿足要求，軟件必須符合21 CFR Part 11合規(guī)性，并遵循 ALCOA+原則。
遠程數據管理是數字化實驗室的另一個核心組成部分。審查和趨勢分析實時數據的能力（如水系統(tǒng)的在線TOC和電導率監(jiān)測）簡化了過程，并通過安全、加密的數據傳輸更快地進行放行檢測。QC實驗室需要與Active Directory（AD）兼容的高度可定制的企業(yè)解決方案，以便輕松安全地登錄、查看和電子簽名。結合基于網絡的數據管理，實驗室需要數據安全功能，如：可自定義的訪問、角色和權限，并能定期查看和導入審計追蹤。使用此類軟件，來自全球不同站點的多個儀器的數據可以從一個位置進行管理，從而能在事件發(fā)生時管理實時數據、OOS結果和審計追蹤——實現更智能的QC。
結論
隨著各企業(yè)向4.0邁進，重要的轉型包括引入新技術和數字工具，以及接受新的工作方式。不僅需要技術來自動化檢測或提高數據的實時速度，還需要集成數據并幫助消除大多數組織中存在的孤島。向自動化、無紙化和*數字化的演變（最終從傳統(tǒng)的批處理轉向連續(xù)制造）包括許多步驟，這將挑戰(zhàn)QC實驗室和相關職能部門以不同的方式思考并開始實施新的測試方法。雖然沒有一個放之四海而皆準的計劃，但QC實驗室應該對自動化分析測試技術的最新進展，對在線和在線監(jiān)測的轉型以及合規(guī)軟件和數據分析的進步感到鼓舞，以支持制藥4.0所需的數字化轉型。
關于作者
Kaitlyn Vap
Sievers分析儀生命科學產品應用專家，負責為Sievers總有機碳（TOC）分析儀的用戶提供技術支持。Kaitlyn與制藥行業(yè)公司合作，根據全球藥典監(jiān)管標準使用Sievers的分析儀器對實驗室用水和藥品進行驗證。作為一名應用專家，她還探索和/或開發(fā)新的應用，以簡化水和藥品檢測過程。Kaitlyn擁有懷俄明大學化學工程學士學位。
Hayden Skalski
Sievers分析儀生命科學產品應用專家，專門從事細菌內毒素檢測。Hayden在制藥行業(yè)和質量控制微生物學方面擁有超過8年的經驗，并就圍繞內毒素檢測的眾多主題發(fā)表過演講。此前，Hayden曾在Charles River Laboratories、Regeneron和Novartis任職，負責驗證和執(zhí)行內毒素檢測的方法開發(fā)方案，提供客戶支持、故障排除和支持大批量產品檢測。Hayden擁有紐約州立大學奧爾巴尼分校的生物學學士學位。
原文英文版刊登于《American Pharmaceutical Review》2022年Innovations at INTERPHEX特輯，本文有所修改。