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揭密清潔驗證中的大殘留限值（MCL）計算
藥品生產中清洗過程的主要目的之一，是去除產品或洗滌劑殘留，以防止潛在污染轉移到生產的下一產品中。確保不會出現這種情況的一個必要程序，是建立經科學證明的合格標準限值。本應用文獻專為使用TOC建立合格標準進行逐步講解。
合格標準的Sievers推導
合格標準的Sievers推導是一個多步計算，并將碳和API貢獻系數應用到終的合格標準結果上。每一步驟的說明如下：
[1] 每日容許攝入量
每日容許攝入量（ADI）被認為是安全水平，通常與毒性水平一起用于合格標準計算，以減少各批次之間的殘留風險。根據生產的產品，通過應用安全系數，從未觀察到作用劑量NOEL（Non-observed Effect Level）值計算至ADI值。
[2] 后續產品中的大殘留限值（MCL，Maximum Carryover Limit）
可計算MCL以顯示后續產品B中產品A濃度的量。此計算中的大多數系數可在法規檔案、產品標簽和公司規定的驗證文件（如主計劃、協議、認證或步驟）中非常容易找到。以下修正的公式（原來由Foreman和Mullen開發）給出允許的大殘留濃度。
其中：
MCL = 大殘留限值（mg/L）
ADI = 每日允許攝入量（mg）
Bbatch = 后續產品B的批量（mg）
Bmax dose = 產品B的大劑量（mg）
[3] 單位表面積的限值
計算MCL之后，下一步是確定共用生產設備的表面積上可能污染含量的殘留限值。
其中：
MCL = 大殘留限值（mg/L）
SSA = 用于生產產品A和B的設備的共用表面積（cm2）
有時無法確定MCL計算中的某些系數。例如，在開發階段，確定產品A和B的劑量規定可能太早。因此建議使用體積計算以確定正常運行時設備的處理容量。
其中：
MCL = 大殘留限值（mg/L）
ADI = 每日允許攝入量（mg）
矩形設備的容積＝長 x 寬 x 深（cm3）
圓柱形設備的容積＝圓形面積 x 深（cm3）
圓錐形設備（如V型混合器）的容積＝圓形面積 x 深/3（cm3）
SSA = 用于生產產品A和B的設備的共用表面積（cm2）
務必認識到此系數的推導，是假設所有產品殘留體積均勻分布在設備的共用表面積。推導的下一步提供一種解決方案，通過驗證的TOC分析方法確定所分析的擦拭或漂洗樣品中的限值。
[4] 每個樣品分析響應的限值
當為通過直接（擦拭）和間接（漂洗）樣品的分析響應計算清潔驗證樣品中的限值時，有兩種選擇。
其中：
SSA的限值 = 根據設備的共用表面積計算的MAC限值（mg/L cm2）
SA = 如果使用棉簽，所擦拭的面積（cm2）
V = 用于脫附棉簽的體積，（從棉簽頂部提取化合物）或漂洗的樣品體積（mL）
此推導顯示TOC分析響應的擦拭樣品或漂洗樣品的限值。用于提取棉簽化合物的體積不應進行調節，以補償更大的分析響應，或其他品牌的TOC儀在低水平（低于1ppm）時靈敏度較差的問題。
[5] API和碳貢獻回收系數（于TOC分析）
API和碳貢獻回收系數可使用化合物的分子量進行計算。碳百分比（％C）從化合物的經驗公式推導。
其中：
產品API% = 產品中API的濃度
mg C = 分子式中的碳的量乘以12
MW = 化合物的分子量
每個樣品的限值 = 樣品中的濃度（mg/L，ppm）
考慮到TOC是于測定溶液中碳濃度的分析方法，此步驟對于確定使用TOC清潔驗證的合格標準至關重要。
使用TOC合格標準進行產品分組
在評測多個產品以及被認為是“惡劣組份”的潛在化合物的合格標準之后，產品分組表和TOC一起使用，以確定適當的合適水平。在合格標準計算時，更改產品、批次、API和碳貢獻，很容易實現。在計算出以不同的順序分批的各產品組的結果后，應通過科學判斷選擇合格標準。
表1顯示在批次產品B之后的產品D，導致惡劣的情況的。因此，提倡基于惡劣的情況，選擇的合格限值。
表1.產品生產順序
進一步說明
科學地說，MCL定義為在后面批次產品”B”中產品”A”的總濃度。這只是假定產品”A”的所有殘留將在產品”B”的批次均勻混合。重要的是，產品知識、工藝、清洗劑、清洗過程和分析方法，為建立更好地顯示清洗過程能力的標準，提供有力的支持，并確保后續的產品不會受到污染。使用包含碳百分比系數的Sievers推導，使得MCL公式可用于計算可量化的TOC限值；沒有碳百分比系數時，MCL得到的是可量化的化合物濃度，而不是TOC濃度。