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無菌制劑包括直接注入體內的注射劑或直接用于創面及黏膜的非胃腸給藥制劑。 由于這類制劑的特殊給藥部位，無菌制劑的質量及安全風險顯著高于其他類別制劑，必須保證最終產品的無菌性。

一、注射劑的無菌保證工藝分類

注射劑無菌保證工藝是指為實現規定的無菌保證水平所采取的經過充分驗證后的滅菌(無菌)生產工藝。目前，注射劑的無菌保證工藝主要有兩種：

1、終端滅菌工藝(terminal sterilization process) 在控制微生物污染量的基礎上，在藥品灌封后，通過濕熱滅菌方式除菌。 一般來說，本方法成本低，無菌保證水平高，適宜于大容量注射劑的滅菌。

2、無菌生產工藝(aseptic processing) 是指以防止污染為目的，在無菌系統環境下，通過除菌過濾法或無菌操作法，消除導致污染的各種可能性來保證無菌水平。 無菌生產工藝和終端滅菌工藝具有不同的系統要求、不同的除菌方法和不同的無菌保證結果，這是由于無菌生產工藝對環境系統的要求高，且影響無菌操作的因素多而使得無菌保證水平比終端滅菌工藝低。

無菌生產工藝一般適宜于粉針劑，亦可適宜于臨床需要，但不能進行終端滅菌的小容量注射劑。 目前評價無菌生產工藝是否有效，多注重無菌生產工藝的設計是否合理，所用的設備與工藝是否經過充分的驗證，在此基礎上，切實按照驗證后的工藝進行生產，以保證滅菌(無菌)工藝的可靠性。

 “無菌保證水平"(sterility assurance level,SAL)為產品經滅菌( 除菌)后微生物殘存的概率。SAL是評價滅菌(無菌)工藝的效果的重要指標。該值越小，表明產品中微生物存在的概率越小。 為了保證注射劑的無菌安全性，國際上一致規定，采用濕熱滅菌法的SAL，不得大于10的（-6次方），即滅菌后微生物存活的概率不得大于百萬分之一;而采用無菌生產工藝的產品,其SAL一般只能達到10的（-3次方），可見非終端滅菌制劑存在微生物的概率遠遠高于終端滅菌制劑，故僅限于臨床必須注射給藥而確實無法耐受終端滅菌的產品。

二、注射劑滅菌工藝的選擇

注射劑的滅菌是保證制劑質量和用藥安全性的重要工藝步驟。 為保證滅菌的有效性和制劑的無菌保證水平，注射劑滅菌工藝的選擇原則是：優先選擇無菌保證水平高的終端滅菌工藝，只有在經充分的工藝研究證明無法耐受終端滅菌工藝的前提下，才選擇非終端滅菌工藝。

為此，歐盟“歐洲藥品評價局(EMEA)"專門制定了規范性文件“滅菌方法選擇決策樹"(decision trees for the selection of sterilization methods,CPMP/QWP/054/98),分別規定了水溶液型無菌制劑和其他無菌制劑滅菌方法選擇的原則。見下圖。

注射劑生產過程中，除應選擇恰當的滅菌工藝外，還應對滅菌前產品中污染的微生物嚴加監控，并采用各種措施降低微生物污染水平，確保終產品達到無菌保證要求。此外為判斷滅菌工藝對產品質量的影響，應進行滅菌前后的質量對比研究，且考察項目需全面，相關方法需驗證。

應該指出的是，除了取決于活性成分的性質外，藥品能否耐受終端滅菌工藝，很大程度上還與所用的溶劑、輔料、氧氣、原料藥中的雜質等密切相關。滅菌前各生產步驟的工藝研究和控制，對產品能否采用終端滅菌工藝具有重要的影響。

如國內外的生產研究和實踐證明，復方氨基酸注射液中半胱氨酸在121℃會分解，如果將溶液中的溶解氧濃度降低到0.1ppm，含有胱氨酸等18種氨基酸的復方氨基酸注射液至少可以在121℃滅菌10分鐘以上(F0值>10)。 但如果不控制溶解氧，即使加人500mg/L的亞硫酸鹽類抗氧劑，也只能在110℃滅菌30分鐘以上(F,值<3)。

三、無菌保證工藝的技術要求

1、大容量注射劑

(1)應采取終端滅菌工藝，建議選過度殺滅法(F0≥12)，如產品不能耐受過度殺滅的條件,可考慮采用殘存概率法(8≤F0＜12),但均應保證產品滅菌后的SAL不大于10的（-6次方）。原則上不應采用其他F0值小于8的終端滅菌工藝。

 (2)如產品不能耐受終端滅菌工藝條件，應盡量優化處方工藝，以改善制劑的耐熱性。如確實無法耐受，則應考慮選擇其他劑型,而非大容量注射劑。

 (3)應進行規范的滅菌工藝驗證,部分驗證工作可結合生產線驗證一并進行。

2、粉針劑

采用無菌生產工藝的粉針劑,應能保證SAL不大于10（-3次方），這主要依賴于無菌生產工藝是否嚴格按照藥品生產質量管理規范(GMP)的要求進行生產與驗證。

 (1)凍干粉針劑：凍干粉針劑無菌生產工藝驗證中的設備驗證、環境監測是其生產線GMP要求的常規內容；培養基灌裝驗證是對設備、環境以及人員操作的一種系統驗證；是判斷無菌保證水平的關鍵手段。

常規的工藝驗證試驗包括:

①培養基模擬灌裝驗證試驗最少在線灌裝3批，每瓶產品均應進行無菌檢查，每批的批量和判斷該試驗是否合格的標準見下表。

②除菌過濾系統適應性驗證試驗包括過濾系統相容性測試、過濾前后濾膜完整性測試、濾膜的微生物截留量QOS商滅測試。

 (2)無菌分裝粉針劑：無菌分裝粉針劑的質量保證主要依賴于無菌生產線的基本條件和對生產工藝各環節嚴格的質量控制。生產工藝的控制和驗證要求對不同的無菌分裝產品是一致的。 嚴格執行GMP 的有關要求，是無菌粉針劑生產的重要質量保證。

工藝驗證工作主要為培養基灌裝驗證試驗培養基模擬灌裝試驗的目標是*,灌裝的批量與評價標準見下表。

3、小容量注射劑

(1)應選終端滅菌工藝，相關技術要求同大容量注射劑。

 (2)如有充分的依據證明不能采用終端滅菌工藝的品種，且為臨床必須注射給藥的品種,可考慮采用無菌生產工藝,相關技術要求同凍干粉針劑。

 (3)對于采用無菌生產工藝生產的小容量注射劑，生產線的驗證應結合無菌生產工藝進行。

在劑型選擇的研究中，為判斷滅菌工藝對產品質量的影響，應進行滅菌前后產品質量對比的研究，且應注意考察條件和方法的合理性，考察項目需全面，相關分析方法需驗證,同時研究用樣品應具有代表性。

容器的密封性對于無菌產品在有效期內保持無菌性能具有重要作用,在工藝研究、包裝材料的選擇以及穩定性研究中,應加強對容器密封性的考察。

滅菌(無菌)生產工藝驗證

滅菌工藝的驗證并提供完整系統的工藝驗證資料是保證注射劑滅菌的可靠性的重要環節。 工藝的驗證包括對生產環境、設備條件是否符合設計要求的驗證，以及對采用的滅菌工藝是否可確保制劑的無菌保證水平的驗證。 對于直接接觸藥品的包裝材料及容器生產設備等的滅菌亦應進行驗證。

一、 終端滅菌無菌藥品的滅菌工藝驗證

生產設備已經完成安裝和運行確認是滅菌工藝驗證的前提。 驗證試驗主要包括四項內容：空載熱分布、滿載熱分布、熱穿透試驗和微生物挑戰試驗，前三項試驗主要是對滅菌設備進行驗證。 終端滅菌工藝驗證實際上是通過上述四部分試驗過程來確認生產的藥品可以達到規定的無菌保證水平。

1、空載熱分布試驗

該試驗主要是確定滅菌器腔室內溫度分布的均勻性和重現性，應至少連續運行同一個完整的滅菌程序3次。由于很多情況下一臺滅菌設備可能運行多種滅菌程序，可以根據滅菌設備的構造特點，在保證科學性的前提下，選擇一個有代表性的滅菌程序進行空載熱分布試驗。

2、滿載熱分布試驗

該試驗主要是確定在滿載的情況下滅菌器腔室內溫度分布的均勻性，個別位置的溫度與平均溫度的差異,是否存在冷點和熱點。應根據空載熱分布試驗的結果確定試驗方案。 在規定的滅菌程序運行達到滅菌溫度時，個別點的溫度與平均溫度有顯著差異時,該點為冷點或熱點。滿載熱分布試驗發現的冷點或熱點為下階段進行熱穿透試驗重點考察的位置。應至少連續運行3次完整的滅菌程序，考察滅菌設備的均勻性和重現性。

3、熱穿透試驗

熱穿透試驗主要是在滅菌過程中獲取不同位置的產品實際達到的溫度和F0值，從而了解不同位置之間，以及與日常運行時滅菌設備記錄的溫度與F0值之間的差異。

應根據滿載熱分布試驗的結果制定試驗方案，至少進行最大和最小裝載條件下的熱穿透試驗。 若滿載熱分布試驗中發現有冷點或熱點,應重點采集冷點或熱點位置的熱穿透數據。一個滅菌工藝的試驗應至少運行3次滅菌程序以證明其重現性。

熱穿透試驗方案應詳細說明所用的溫度傳感器的數量及其安裝分布方式，裝載的形式,實驗采用的是真實產品還是模擬產品，各項試驗運行滅菌程序的次數。如果采用模擬產品,應有數據證明模擬產品與真實產品沒有熱穿透差異。

為了預判可能不易達到均勻受熱的部位,有目的地安裝溫度傳感器并確定試驗的次數,應根據滅菌設備的特點進行分析。 用于驗證的溫度傳感器和溫度數據采集記錄系統應符合要求。 儀器測量溫度的誤差至少不大于滅菌溫度參數允許波動范圍的 1/3。 如滅菌溫度范圍為121℃土1.5℃,則溫度采集系統的誤差不能超過0.5℃。

國際上并沒有明確地規定各項試驗所需要的探頭數量，但原則是根據設備的設計和工作原理合理地判斷可能的不易達到均勻受熱的部位,有重點地安裝探頭。 溫度測試所使用的溫度探頭在驗證前后都應經過標準溫度計校驗，標準溫度探頭每年都應送法定計量單位校驗。