摘要：樹突狀細胞是一種免疫細胞，它捕獲抗原并將其呈遞給T細胞，從而激活免疫反應。研究人員發現，腸道細菌產生的短鏈脂肪酸調節著這一過程中的一個關鍵步驟，即樹突“臂"的延伸。
樹突狀細胞在哺乳動物免疫系統中起著關鍵作用。這些細胞存在于整個人體中，已知它們可以利用樹突這種可擴展的“手臂"捕獲異物，即抗原。一旦被捕獲，樹突狀細胞將這些物質呈遞給免疫T細胞，從而啟動免疫反應。樹突狀細胞對環境有反應，能夠動態改變其形態和其他屬性。例如，腸粘膜(內層)的樹突狀細胞通過將其樹突穿過上皮(最外層)并進入腸腔(內腔)來捕獲有害細菌。然而，它們發揮作用的確切機制尚不清楚。
在2023年8月30日發表在《FEBS雜志》上的一項研究中，日本岡山大學醫學、牙科和制藥科學研究生院的Kazuyuki Furuta副教授、Takuho Inamoto先生、Kazuya Ishikawa博士和Chikara Kaito博士領導的一組研究人員發現，腸道細菌產生的短鏈脂肪酸(SCFAs)負責啟動樹突細胞向腸腔延伸。
圖1 腸道細菌產生的短鏈脂肪酸(SCFAs)負責啟動樹突細胞向腸腔延伸
短鏈脂肪酸是一組含有6個或更少碳原子的脂肪酸，在腸道中濃度很高。研究小組發現，乙酸、丙酸、丁酸和戊酸等短鏈脂肪酸通過抑制一種叫做組蛋白去乙酰化酶的酶來誘導樹突伸長。抑制組蛋白去乙酰化酶導致樹突狀細胞肌動蛋白骨架重組，引起形態學改變。為了得到這些發現，研究小組在實驗室環境中檢查了SCFAs對樹突狀細胞系(DC2.4細胞)和小鼠骨髓源性樹突狀細胞(BMDCs)的影響。
這篇文章研究了短鏈脂肪酸（SCFAs）對樹突狀細胞（dendritic cells）樹突伸長的影響。樹突狀細胞通過呈現病原體衍生的分子來激活免疫反應，而樹突則有助于外來抗原的攝入或向T細胞呈遞抗原。短鏈脂肪酸，如乙酸、丙酸、丁酸和戊酸，雖然對免疫反應有多種影響，但其對樹突狀細胞樹突形成的影響尚不清楚。
該研究發現，SCFAs能誘導樹突伸長，這種伸長可以通過抑制Src家族激酶（SFK）、磷脂酰肌醇-3激酶（PI3K）、Rho家族GTP酶（Cdc42、Rac1）或肌動蛋白聚合的抑制劑來減少，這表明SCFAs通過激活SFK/PI3K/Rho家族GTP酶信號通路促進肌動蛋白聚合，從而推動樹突伸長。
此外，研究還發現SCFAs的受體GPR43和GPR109a的激動劑并不能促進樹突伸長。相比之下，包括曲古抑菌素A在內的組蛋白去乙酰化酶抑制劑（HDAC）能促進DC2.4細胞的樹突伸長，而這種促進作用會被抑制SFK/PI3K/Rho家族GTP酶信號通路或肌動蛋白聚合所降低。
最后，研究還發現用戊酸處理的DC2.4細胞增強了可溶性蛋白、不可溶性珠子和金黃色葡萄球菌的攝入。并且，用戊酸處理還能增強骨髓來源的樹突狀細胞中主要組織相容性復合體II類介導的抗原呈遞。
“我們的研究
首(空)次證明了SCFAs通過抑制組蛋白去乙酰化酶誘導樹突伸長。此外，由于病原體攝取增加，被scfa激活的樹突狀細胞表現出更強的免疫反應，"Furuta博士解釋說。
在進行進一步分析后，研究小組發現，用戊酸處理樹突狀細胞會導致可溶性蛋白質、不溶性小珠和金黃色葡萄球菌的攝取增加。相比之下，用戊酸治療BMDCs可增強其抗原遞呈能力。還觀察到SCAFs通過刺激參與肌動蛋白細胞骨架重組的信號通路(負責細胞運動和細胞形態的力量)來激活樹突伸長。那么，這些發現意味著什么呢?“我們的發現可能被用來識別產生SCFAs的有益腸道細菌，以激活免疫反應并幫助預防疾病。此外，我們發現的樹突延伸機制可以作為開發藥物的靶標來人為地調節免疫反應，"Furuta博士說。
通過揭示SCFAs觸發樹突伸長的確切機制，這項研究為直接靶向樹突細胞的新藥鋪平了道路。我們迫不及待地想看到這些新的治療方法!
這些研究結果表明，SCFAs通過抑制HDAC，刺激SFK/PI3K/Rho家族通路并激活肌動蛋白聚合，從而促進樹突伸長，增加樹突狀細胞中的抗原攝取和呈遞。這可能對理解免疫反應中的樹突狀細胞行為有重要意義，也可能為免疫治療提供新的思路。
參考資料
[1] Short‐chain fatty acids stimulate dendrite elongation in dendritic cells by inhibiting histone deacetylase.
