摘要：研究人員發(fā)現(xiàn)，許多轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合RNA，微調(diào)其基因表達的調(diào)節(jié)，這表明了新的治療機會。
轉(zhuǎn)錄因子它們是多功能蛋白質(zhì)，包含多個特化區(qū)域。它們的一端有一個可以與DNA結(jié)合的區(qū)域。在另一端，它們有一個可以與蛋白質(zhì)結(jié)合的區(qū)域。轉(zhuǎn)錄因子幫助調(diào)節(jié)基因表達——開啟或關(guān)閉基因，提高或降低它們的活性水平——通常與它們結(jié)合的蛋白質(zhì)合作。它們將自己和伴侶蛋白固定在基因調(diào)控序列的結(jié)合位點上，將基因表達所需的成分聚集在一起。
轉(zhuǎn)錄因子是一個蛋白質(zhì)家族，但麻省理工學(xué)院生物學(xué)教授和懷特黑德生物醫(yī)學(xué)研究所成員Richard Young及其同事的新研究表明，我們對它們的了解并不完整。在7月3日發(fā)表在《Molecular Cell》雜志上的一篇論文中，Young和懷特黑德研究所的博士后Ozgur Oksuz和Jonathan Henninger揭示，除了DNA和蛋白質(zhì)，許多轉(zhuǎn)錄因子也可以結(jié)合RNA。研究人員發(fā)現(xiàn)，RNA結(jié)合使轉(zhuǎn)錄因子在DNA結(jié)合位點附近停留的時間更長，有助于微調(diào)基因表達。這種對轉(zhuǎn)錄因子如何工作的重新思考可能會導(dǎo)致對基因調(diào)控的更好理解，并可能為基于RNA的治療提供新的靶點。
圖1 研究發(fā)現(xiàn)RNA結(jié)合使轉(zhuǎn)錄因子在DNA結(jié)合位點附近停留的時間更長，有助于微調(diào)基因表達
Young說:“這就好像你一生都帶著一把瑞士軍(空)刀，因為它的刀片和剪刀，你突然意識到刀后面的一小塊奇怪的東西是一把螺絲刀。它一直盯著你的臉，現(xiàn)在你終于看到了，這把刀的用途比你想象的要多得多。"
轉(zhuǎn)錄因子的RNA結(jié)合是如何被忽視的
一些論文，包括來自Young實驗室的一篇，先前已經(jīng)確定了單個轉(zhuǎn)錄因子能夠結(jié)合RNA，但研究人員認(rèn)為這是特定轉(zhuǎn)錄因子的怪癖。相反，Young, Oksuz, Henninger和合作者已經(jīng)表明，RNA結(jié)合實際上是至少一半轉(zhuǎn)錄因子中存在的共同特征。
“我們發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合RNA是一種普遍現(xiàn)象，"Oksuz說。“過去的個別例子被認(rèn)為是例外。其他研究認(rèn)為轉(zhuǎn)錄因子中RNA結(jié)合的跡象是人造的——是實驗的意外，而不是真正的發(fā)現(xiàn)。線索一直都在那里，但我認(rèn)為早期的工作過于關(guān)注DNA和蛋白質(zhì)的相互作用，而沒有考慮RNA。"
研究者之所以沒有認(rèn)識到轉(zhuǎn)錄因子的RNA結(jié)合區(qū)域，是因為它不是一個典型的RNA結(jié)合區(qū)域。典型的RNA結(jié)合域形成穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)，研究人員可以用當(dāng)前的技術(shù)檢測或預(yù)測。轉(zhuǎn)錄因子不包含這樣的結(jié)構(gòu)，因此對RNA結(jié)合域的標(biāo)準(zhǔn)搜索并沒有在轉(zhuǎn)錄因子中發(fā)現(xiàn)它們。
Young、Oksuz和Henninger得到了最大的線索，即研究人員可能忽視了人類免疫缺陷病毒(HIV)中的某些東西，這種病毒會產(chǎn)生一種叫做Tat的轉(zhuǎn)錄因子樣蛋白質(zhì)。它通過與病毒的RNA結(jié)合，然后將細(xì)胞機制招募到其上，從而增加了HIV RNA基因組的轉(zhuǎn)錄。然而，Tat不包含結(jié)構(gòu)化RNA結(jié)合位點;相反，它結(jié)合來自一個稱為富含精氨酸基序(ARM)的區(qū)域的RNA，該區(qū)域是非結(jié)構(gòu)化的，但對RNA具有高親和力。當(dāng)ARM與HIV RNA結(jié)合時，這兩個分子一起形成更穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)。
研究人員想知道Tat是否比任何人意識到的更類似于人類轉(zhuǎn)錄因子。他們?yōu)g覽了轉(zhuǎn)錄因子的列表，并沒有尋找結(jié)構(gòu)化的RNA結(jié)合域，而是尋找ARM。他們找到了很多;大多數(shù)人類轉(zhuǎn)錄因子在其DNA和蛋白質(zhì)結(jié)合區(qū)之間含有一個類似ARM的區(qū)域，這些序列在動物物種中是保守的。進一步的測試證實，許多轉(zhuǎn)錄因子確實使用它們的ARMs結(jié)合RNA。
RNA結(jié)合微調(diào)基因表達
接下來，研究人員測試了RNA結(jié)合是否會影響轉(zhuǎn)錄因子的功能。當(dāng)轉(zhuǎn)錄因子的ARMs發(fā)生突變，無法與RNA結(jié)合時，這些轉(zhuǎn)錄因子在尋找目標(biāo)位點、留在目標(biāo)位點和調(diào)節(jié)基因方面的效率就會降低。突變并沒有完(空)全阻止轉(zhuǎn)錄因子的功能，這表明RNA結(jié)合有助于基因調(diào)控的微調(diào)。
進一步的實驗證實了RNA結(jié)合對轉(zhuǎn)錄因子功能的重要性。研究人員突變了一種對胚胎發(fā)育很重要的轉(zhuǎn)錄因子的ARM，并發(fā)現(xiàn)這導(dǎo)致了斑馬魚的發(fā)育缺陷。此外，他們查看了已知會導(dǎo)致癌癥和遺傳性疾病的基因突變列表，發(fā)現(xiàn)其中許多突變發(fā)生在轉(zhuǎn)錄因子的RNA結(jié)合區(qū)域。這些發(fā)現(xiàn)表明RNA結(jié)合在轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控基因表達中起著重要作用。
它們也可能提供治療機會。研究人員發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)錄因子與RNA分子結(jié)合，這些RNA分子是在基因組的調(diào)控區(qū)域產(chǎn)生的，轉(zhuǎn)錄因子與DNA結(jié)合。這組轉(zhuǎn)錄因子包括可以增加或減少基因表達的因子。“有證據(jù)表明，RNA可以通過與正轉(zhuǎn)錄因子和負(fù)轉(zhuǎn)錄因子的相互作用來調(diào)節(jié)基因表達，"Henninger說，“我們可以設(shè)想使用現(xiàn)有的基于RNA的技術(shù)來靶向RNA分子，潛在地增加或減少疾病環(huán)境中特定基因的表達。"
參考資料：
[1] Transcription factors interact with RNA to regulate genes
