產品經理 | 官澤貴

曾在香港浸會大學United International College從事教學與科研工作。并在全球Tops分析儀器集團公司從事過大客戶銷售經理，高級產品及市場專員，高級客戶顧問等工作，具有多年分析儀器領域工作經驗，致力于為客戶提供完整解決方案。加入歐美克儀器公司后繼續(xù)專注于粉體粒度分析測試領域，對國內用戶的實驗需求和情況非常熟悉。在激光粒度儀，納米粒度儀、顆粒圖像分析儀等多種粒度分析儀器及其應用領域積累了豐富的經驗。

仿制藥常見的粒度控制問題分析(二）

OMEC

在仿制藥體外研究中，需測定不同粒徑的原料藥的溶解度，考察粒徑大小對溶出度的影響，找出能夠把溶出曲線區(qū)分開的不同粒度范圍。隨著技術的發(fā)展，光散射法作為粒度測定方法收錄進藥典中，激光粒度儀可以給出樣品詳細的粒度分布信息，逐漸普及成為制藥行業(yè)進行研發(fā)和生產的關鍵型儀器。

早期對激光粒度儀的應用，在儀器測得的粒度數(shù)據(jù)中，有些做法是只控制原料的D90或者只控制D50參數(shù)，這種做法也多見于文獻報道，例如有文獻研究替格瑞洛原料藥粒徑減小對體外溶出度的影響[1]，認為要獲得與原研片生物等效的制劑，建議原料藥粉末粒徑分布控制在D90≤20μm。然而從前面的例子可知，如果只關注其中一個特征粒徑值而忽略了其他必要的粒度信息，在質量控制上很容易出現(xiàn)大的風險。

▲ 歐美克Topsizer Plus 激光粒度分析儀

●  測試范圍：0.01-3600μm（支持干/濕法測試，取決于樣品）

●  重復性：優(yōu)于0.5%（標樣D50偏差）

●  準確性：優(yōu)于0.6%（標樣D50偏差）

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我們來看一個硝苯地平緩釋片劑的例子[2]。篩分法是難以區(qū)分出這幾個樣品的不同的，而激光粒度儀可以把樣品的細微差異展示出來。

從下圖的溶出曲線對比來看，隨著粒徑的減小，溶出速度加快。與原研藥溶出行為最相似的是粒度在適中大小的樣品3?？梢娫兴帪榱丝刂迫艹鏊俣葘α６茸隽丝刂?。因此，我們需要對粒度分布做分析，找到原研藥對粒度的要求。

如果只看D90，沿襲篩分的方法思路，只需要D90小于45μm就可以。這個指標無法得到溶出行為穩(wěn)定的樣品。

如果只看D50，樣品2和樣品4的溶出行為極其相似，但是D50差異顯著。樣品3和樣品4的D50很接近，然而溶出行為差異比較大。顯然，只控制D50也不能得到溶出行為穩(wěn)定的樣品。

樣品2、3、4溶出相似因子f2都大于50，樣品3的溶出行為與對照品最為相似達到77，我們重點分析這3個樣品的粒度。如果找到了原研藥對粒度控制的思路，那么對獲得一致性更好的穩(wěn)定樣品是很有可能的。我們把D90、D50、D10結合起來分析。從D10來看，三個樣品的值比較接近，說明很小的顆粒不是影響溶出的主要因素。對比樣品2和樣品3，D50差異比較大，說明減少平均粒徑有利于溶出，當平均粒徑減少到5μm時，繼續(xù)減小粒徑已經沒有幫助。

對比樣品3和樣品4，兩個樣品的D50比較接近，主要差異是D90，說明這時影響溶出的主要因素是較大的顆粒段，樣品3中存在的較大顆粒組分是導致其與樣品2相比溶出相似因子f2更高的原因?？梢酝茰y，原研藥是通過控制較大顆粒的粒度分布使D50~D90分布在5~30μm區(qū)間來平衡小顆粒過快的溶出速度，從而得到適宜的溶出釋藥。

以上的分析表明，要獲得與原研藥溶出相似的穩(wěn)定樣品，在粒度分布上可以通過D10、D50、D90三個區(qū)間值來控制粒度范圍。比如本例樣品需要把粒度分布控制在D10~D50分布于1~5μm區(qū)間，D50~D90分布于5~30μm區(qū)間。

隨著激光粒度儀的普及應用，實現(xiàn)了對粉體粒度分布的精細化分析。越來越多的研究表明精細的粒度分布控制是保證樣品與對照品具有高溶出相似度的條件。

例如有文獻報道[3]，當格列美脲片原料藥樣品的粒度范圍控制在比較窄的粒徑段(0.1~5.8μm)，并且粒度曲線呈均勻分布時，制片后樣品與對照品的溶出相似因子f2均達到80以上。前面的論述提到，通過特征值如D90、D50、D10可以控制粒度分布范圍，這里還有一點是我們需要額外關注的，就是粒度分布曲線。

對于一個粒度分布范圍很窄的粉體，粒度分布曲線通常呈單分布。然而對于常規(guī)的樣品而言，控制整體粒度分布曲線峰型和控制特征粒徑值同樣重要。兩種特征粒徑值差異不大但粒度分布曲線不同的樣品，其溶出行為很可能會不一致，甚至對產品性能或可生產性的影響也可能會非常大。

如下圖的例子，兩個樣品的特征粒徑值差別不大，但粒度分布曲線一個是單峰正態(tài)分布另一個卻是雙峰分布，兩者有著明顯的區(qū)別。兩個樣品做成的制劑溶出度也會有明顯差別。一些業(yè)內研究人員的實際經驗也說明，不同批次的原料粒度分布差異可能非常大，除了常見的峰寬差異之外(邊界特征值D10/D90的差異)，也有出現(xiàn)單峰變雙峰這種峰型的差異。所以需要把原料的粒度分布曲線的峰型也納入到評價標準之中。

對于粉體藥物而言，粒度是它質量標準中至關重要的一環(huán)。粒度不同，其表觀溶解度、溶出度和生物利用度也會有較大差異，會影響藥品生產與制劑過程，進而影響藥品質量。即使是同一種藥物，由于粒度不同，其不僅物理性質會有所不同，而且其生物活性也有明顯差異，干擾藥物的臨床使用。因此對藥物進行研究并制定合適的控制粒度的質量標準，對于提高藥物的有效性、安全性和質量穩(wěn)定性具有重要的現(xiàn)實意義。

本文通過一些例子說明了需要精細控制原料藥粒徑的意義——為了得到合適的溶出速率并與原研一致；以及說明了如何分析并控制粒徑——需要考察特征值，使粒度分布在合適的區(qū)間內，并考察粒度分布曲線峰型的一致。

一旦確定需要控制粉體的粒度分布，下一個問題就是如何建立一個恰當?shù)牧６葮藴?。通過建立粒度標準，并在生產中使用，才能達到控制粉體粒度分布的要求，獲得穩(wěn)定的產品質量。關于如何建立粒度標準請繼續(xù)關注我們的系列文章。

參考文獻：

[1] 王燕,呂慧敏,等.替格瑞洛原料藥粒徑對其片劑體外溶出行為的影響.中國藥房,2017,28(1).

[2] 劉潔,王燕,等.硝苯地平不同粒度對其緩釋片劑質量的影響.中國藥師,2018,21(6).

[3] 文君,肖亞寶,黃桂花.微粉化技術提高格列美脲片溶出度.北方藥學,2013,(8).