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血清中促腎上腺皮質激素釋放激素與5-羥色胺的比值對產后抑郁的預測價值
閱讀：655 發布時間：2023-2-6前言
產后的精神障礙是常見的，其中關于產后抑郁癥(Postpartum depression，PPD)的研究最為普遍。PPD通常發生在分娩后的前4 ~ 8周，約有10 ~ 20%的產婦會發生產后抑郁。因此，PPD是一個重要的公共衛生問題[1,2]。如果產婦沒有得到良好的治療，產后抑郁可持續數月甚至更長。此外，PPD不僅影響產婦，也影響嬰兒。但僅有50%有抑郁癥狀的產婦在產后6周至3個月被確診為PPD[3,4]。
以往的研究表明，分娩方式、母乳喂養技術和社會經濟地位等因素在產后抑郁中發揮重要作用。PPD的發病機制尚不明確，其病因是多因素的，遺傳、環境和文化因素均可能參與其病理過程[5,6]。既往研究表明，抑郁癥患者更易出現下丘腦-垂體-腎上腺 (hypothalamic-pituitary-adrenal, HPA) 軸活動增強，提示HPA軸功能異常在抑郁癥中起重要作用[7,8]。促腎上腺皮質激素釋放激素 (Corticotropin‐releasing hormone, CRH) 可激活HPA軸活性，在抑郁癥的病因學中起著重要作用。在妊娠期間CRH由胎盤分泌。分娩后外周循環CRH迅速減少，同時伴隨皮質醇分泌逐漸減少，這可能是PPD發生的原因[9,10]。已知情緒障礙與血清素(5-羥色胺，5-HT)水平降低相關。5-HT水平降低可能源于妊娠期色氨酸水平降低，而妊娠期和產后5-HT的減少被認為是期間情緒變化的一個潛在因素[11,12]。因此，在產后早期，基于5-HT的神經活性突然降低可能促進了PPD的發生。
基于CRH和5-HT與抑郁癥之間已確定的關聯，血清CRH和5-HT水平可能是識別PPD高危女性的潛在早期標志物[10,11]。在本文前瞻性對照研究中，研究者分析了PPD婦女血清CRH和5-HT水平的變化，以探討使用CRH/5-HT比值預測PPD的價值。
材料與方法
采用前瞻性研究方法，納入2017年1月至2019年10月在中國醫科大學附屬第四醫院婦產科就診的孕婦。無現患精神障礙或相關病史的孕婦將被納入研究。排除標準為：有嚴重的產科、內科或神經系統問題；多胎妊娠；正在服用營養補充劑以外的藥物；年齡小于19歲或大于45歲。
所有產婦在產后10天采用愛丁堡產后抑郁量表(EPDS)進行評估。評分范圍0-30，評分13分及以上可能患有重度抑郁癥。于妊娠20周時抽取靜脈血，分別采用放射免疫法和ELISA法檢測CRH和5-HT水平。采用二元logistic回歸模型分析EPDS評分、人口學變量和激素水平之間的關系。
結果
1. 患者臨床特征
最終納入185例女性，其中38例診斷為PPD，EPDS評分≥13分。PPD發生率為20.5%，與既往研究一致。PPD組和非PPD組在年齡、教育程度、家庭月收入、身體質量指數（BMI）、妊娠期、分娩方式、懷孕困難、新生兒體重和產次等人口統計學變量方面無顯著差異（P>0.05）(表1)。
表1 患者資料的臨床總結
2. CRH和5-HT水平
PPD組血清CRH水平顯著高于非PPD組(P<0.001)，而血清5‐HT水平顯著低于非PPD組(P<0.001)（表2）。EPDS評分與血清CRH (r=0.74, P<0.001)(圖1a)、5-HT (r=-0.64, P<0.001)(圖1b)以及CRH/5-HT (r=0.60, P<0.001)水平顯著相關(表3)。
表2 PPD組和非PPD組血清CRH和5-HT平均水平的比較
圖1 血清CRH和5-HT水平與EPDS評分的相關性。結果顯示，EPDS評分與血清(A) CRH和(B) 5-HT水平顯著相關。
表3 CRH、5-HT和PPD癥狀(EPDS)之間的相關性
3. 多因素logistic回歸和ROC分析
以上結果表明，PPD組和非PPD組在血清CRH和5‐HT水平存在顯著差異，且5-HT水平與EPDS量表高評分之間呈負相關。因此，研究者使用雙變量logistic回歸模型分析了PPD與CRH和5-HT水平之間的關聯。結果顯示，CRH和5-HT水平是PPD的顯著預測因子(P<0.001)(表4)。
表4 EPDS的多因素logistic回歸結果
研究者以受試者工作特征曲線（ROC曲線）的曲線下下面積（Area Under Curve，AUC）確定血清中CRH和5-HT是否可用作PPD的可靠生物標志物。CRH的AUC為0.79，5-HT的AUC為0.85，表明CRH和5-HT都是PPD的可靠生物標志物。研究者還確定了CRH/5-HT比值是否是比CRH和5-HT單獨使用時更好的PPD生物標志物。CRH/5-HT的AUC為0.92，高于二者單獨評價時的效力，特異性和靈敏度分別為95%和86%，表明CRH/5-HT比值比單獨使用CRH和5-HT更可靠(表5;圖2)。
表 5 ROC分析結果
圖2 ROC曲線。CRH的AUC為0.79，5-HT為0.85，表明血清中的CRH和5-HT都是PPD的可靠生物標志物。CRH/5-HT的AUC為0.92，表明CRH/5-HT比單獨使用血清CRH和5-HT更可靠。
討論
該研究發現EPDS評分分別與血清CRH和5‐HT水平呈正相關(r=0.74)和負相關(r=-0.64)。CRH的AUC為0.79，5-HT的AUC為0.85，表明CRH和5-HT血清水平均是PPD的可靠生物標志物。研究者還發現，CRH/5-HT比值的ROC曲線的AUC、特異性和靈敏度分別為0.92、0.86和0.95，比單獨使用CRH或5-HT的評價效果更好。因此，研究者相信血清中的CRH/5-HT比值是預測PPD的一個很好的生物標志物。
以往的研究表明，約20%的產婦患有PPD，PPD對母親和嬰兒均有顯著影響。但只有約一半的產后PPD患者被檢測出來，所以接受治療的患者較少。因此對PPD進行預測和早期診斷是十分重要的。既往研究報道，激素、神經遞質和炎癥因子可能是預測PPD的生物標志物[13-15]。Yim等[14]報道，胎齡25周時的胎盤CRH是一種可行的診斷工具，但靈敏度和特異性均為中等。一些研究者報道了其他生物標志物，如促腎上腺皮質激素、皮質醇、催乳素、促甲狀腺激素等可能在PPD中發揮作用，并可能是PPD的良好生物標志物[16-19]。然而，這些生物標志物預測PPD的準確性并不高。因此，探索一種新的PPD生物標志物是非常必要的。
在妊娠期間，由于胎盤分泌CRH，HPA軸發生了特異性變化。由于正前饋驅動，母體皮質醇刺激胎盤CRH合成，進而刺激皮質醇的合成。CRH循環水平在產后24小時內迅速下降。CRH在PPD中的確切機制尚不清楚，但目前認為可能涉及兩個潛在的原因[8,9]：1. 由于暴露于持續升高的CRH，垂體前葉細胞對CRH脫敏。2. CRH降低可能導致腎上腺功能受到抑制[14,20]。
情緒障礙通常由色氨酸產生的5‐HT變化引起。然而，色氨酸也可被犬尿氨酸途徑中的色氨酸2-3雙加氧酶和吲哚胺2-3雙加氧酶降解。因此，5-HT在產后會因為這些酶的激活而減少，這可能導致PPD[12,21-23]。其他研究表明，葉酸缺乏導致的高同型半胱氨酸血癥與抑郁癥患者5-HT活性降低相關。因此，多項研究表明5-HT水平與PPD相關，并可能是預測PPD的可靠生物標志物，本研究也證明了這一點。
此外，一些研究表明5-HT可以影響HPA系統的功能。Welper等人[24]支持5-羥色胺轉運體基因(SLC6A4)和?HPA系統相互作用在抑郁癥發病機制中構成重要部分的假設。5-HT1A受體亞型是應激HPA活性的重要介質[25]。因此，CRH/5-HT比值作為PPD生物標志物的可能性可能基于5-HT對HPA?系統的影響。本研究受限于樣本量較小，因而無法避免偏倚和偏差。進一步的研究將涉及在更大的樣本量中收集更多的變量，以期創建一個更為可靠的模型來預測PPD。
作為一種新的可量化的輔助診斷依據，基于5-羥色胺和促腎上腺皮質激素釋放激素對HPA系統的影響，血清CRH/5‐HT比值是預測PPD的良好生物標志物。如臨床實驗室可選的血清學生物標志物項目受限，血清素(即5-羥色胺)單項水平也可作為有效的產后抑郁癥的生物預測標志物。
原文：Cao, S., & Wei, L. (2020). Predictive value of serum CRH/5‐HT ratio for postpartum depression. International Journal of Gynecology & Obstetrics, 151(3), 438-442.