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重視1型糖尿病高風險人群的抗體篩查和提前干預
閱讀：814 發布時間：2023-1-42022.11.17 FDA初次批準延緩1型糖尿病從2期到3期進展藥物teplizumab上市。
1 型糖尿病（T1DM）是一種慢性自身免疫性疾病，特點是產生胰島素的 β 細胞被破壞，導致依賴外源性胰島素生存。目前對T1DM的進展階段分為三段，即免疫激活期、胰島功能減退期和發病期。T1DM在無癥狀過渡至出現典型高血糖癥狀（3期）前通常經歷兩個臨床前階段，1期的特點為出現自身抗體，2期的特點為糖耐量受損導致的血糖異常，但糖化血紅蛋白HbA1c水平往往保持正常，且患者不需要胰島素治療。這些免疫和代謝特征可識別高危人群，一旦出現明顯的高血糖，就需要胰島素治療。
研究一
兒童中血清轉換為多胰島細胞抗體及發展為糖尿病的風險[1]
血清轉換：機體的免疫系統在受到抗原（包括細菌、病毒、甚至自身腫瘤細胞等）刺激后會產生抗體，我們從免疫細胞（B細胞）開始產生抗體算起，將血清中無法檢測到抗體至能夠檢測到抗體的這個“轉換點"定義為血清轉換。
數據來源：
檢測抗體：
胰島素抗體（IAA）、GAD65抗體和IA2抗體
結果
1. 抗體的檢出率
抗體陽性類型：
2. 發展為1型糖尿病的風險
研究中共有428名兒童發展為糖尿病，包括355名多胰島自身抗體兒童，48名單胰島自身抗體兒童，25名患糖尿病前無胰島自身抗體的兒童。
雖然大多數有多種胰島自身抗體的兒童發展為糖尿病，但血清轉換后進展為糖尿病的時間是不同的。該研究中，進展為糖尿病的時間從幾周到18年不等。而據報道，一些人需要超過20年。
進展為糖尿病的時間與血清轉換年齡、遺傳標志物、性別和胰島自身抗體類型有關。
3. 發展為糖尿病的風險
（1）不同胰島自身抗體數量
胰島自身抗體數量越多，該患者發展為T1DM的風險越高。
（2）不同年齡
當存在多種胰島自身抗體血清轉換時，3歲以下兒童在10年內發展為T1DM的風險更高。
（3）不同胰島自身抗體類型
不同胰島自身抗體類型，對應10年內發展為T1DM的風險不同。
結論和意義
大多數有多種胰島自身抗體血清轉換的兒童在未來15年有發展為1型糖尿病的風險。未來的預防研究應重點關注這一高危人群。
研究二
FDA批準延緩1型糖尿病進展藥物
2022年11月17日，美國食品藥品監督管理局(FDA)批準了Provention Bio公司的Tzield(teplizumab)注射劑上市，該藥可推遲成人和兒童1型糖尿病患者從2期向3期的進展(發病階段)，2期到3期時間跨度至少可達8年。
Tzield是一款靶向T細胞表面的抗CD3的單克隆抗體，通過與效應T細胞表面的CD3結合，抑制T細胞對胰島β細胞的攻擊，從而保護胰島β細胞不受破壞。用于高危人群（體內存在兩種或多種自身抗體）預防或延緩向T1DM轉歸的進程。
Tzield的安全性和有效性通過了隨機雙盲、含安慰劑對照的臨床試驗[2]。
臨床入組：
76例病程處于臨床前2期的T1DM受試者，被隨機分配到14天療程的Teplizumab組或安慰劑組。
臨床結果：
對臨床1型糖尿病進展進行隨訪，每隔6個月進行口服糖耐量試驗。結果顯示，接受14天Tzield治療的受試者中有19人(43%)被診斷為T1DM，接受安慰劑組中，有23人(72%)被診斷為T1DM。診斷為T1DM的風險比(Tzield vs.安慰劑)為0.41(95%置信區間，0.22 - 0.78；P = 0.006)。糖尿病的年化診斷率：Tzield組為14.9%，安慰劑組為35.9%。
圖1 Tzield對1型糖尿病發展的影響
預期不良反應為皮疹和一過性淋巴細胞減少。KLRG1+/TIGIT+/CD8+ T細胞在Tzield組比安慰劑組更常見。當HLA-DR3陰性、HLA-DR4陽性或抗鋅轉運蛋白8抗體陰性時，與安慰劑組相比，Tzield組被診斷為糖尿病的受試者較少。
圖2 Tzield療效與是否存在鋅轉運蛋白8抗體的聯系。Y坐標軸代表1型糖尿病未發病患者比例，X坐標軸代表隨訪月數。藍線代表Tzield組，紅線代表安慰劑組。圖A：ZnT8抗體陽性患者，圖B：ZnT8抗體陰性患者。鋅轉運蛋白8抗體的存在預示胰島細胞已存在嚴重破壞，導致1型糖尿病發病加速，對藥物干預響應更差。
與此同時，研究者根據抗體分布與Tzield療效間的關系作出推測，賦予了鋅轉運蛋白8抗體在1型糖尿病診治中的新內涵：鋅轉運蛋白8抗體的存在不僅預示患者存在更強烈的免疫反應，也代表這類患者的T細胞對Tzield易感程度較低，影響藥物的干預效果。
總結
1. 重視抗體篩查，多抗體陽性受試者進展為1型糖尿病的風險更高。
2. Tzield延緩高風險受試者向臨床1型糖尿病的進展。
參考文獻：
[1] Ziegler A G , Rewers M , Simell O , et al. Seroconversion to multiple islet autoantibodies and risk of progression to diabetes in children.[J]. Jama, 2013, 309(23):2473-2479.
[2] Herold K C , Bundy B N , Long S A , et al. An anti-CD3 antibody, teplizumab, in relatives at risk for type 1 diabetes[J]. Yearbook of Paediatric Endocrinology, 2020.