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病例報告|肺癌切除較長時間后出現的重癥肌無力
閱讀：695 發布時間：2022-8-29臨床上，重癥肌無力(MG)和Lambert-Eaton肌無力綜合征(LEMS)均以骨骼肌無力、易疲勞為特征。這些癥狀是由神經和肌肉突觸傳導受損引起的[1]。MG通常由突觸后膜上乙酰膽堿受體的自身抗體引起[2]，而LEMS主要是由突觸前膜上鈣離子通道的自身抗體引起的[3]。許多MG患者還會出現胸腺異常，如胸腺瘤和胸腺增生[2]。LEMS常與肺癌，尤其是小細胞肺癌同時發生[3]。肺癌患者發生MG極為罕見[4-17]。我們在此報告一例在肺癌 木艮 治性切除手術7年后發生MG的罕見病例。
該患者術后7年出現嚴重的肌無力癥狀，因肌無力危象接受緊急機械通氣。血清乙酰膽堿受體抗體（AChR Ab）陽性，在肌電圖中觀察到對重復刺激的反應下降。對癥治療后六年內MG均得以控制，且無肺癌復發或新發胸腺瘤。本病例雖罕見，但MG在肺癌病史患者中仍可作為一種潛在的共病，對臨床工作者具有提示意義。
病例報告
一名58歲男性因肺腺癌(T2aN0M0，IB期)于2008年1月在東京醫科大學茨城醫學中心接受了上肺葉切除術和縱隔淋巴結清掃術（圖1）?；颊呒韧鶡o甲狀腺疾病和其他自身免疫性疾病，無神經肌肉疾病或神經自身免疫性疾病家族史。肺癌切除15個月后，患者左下氣管支氣管淋巴結腫大，行放射治療，劑量為60 Gy。
圖1 腫瘤手術切除標本的組織學檢查結果。病理診斷為肺乳頭狀腺癌[左圖：100x低倍鏡下 右圖：400x高倍鏡下]。
神經系統檢查顯示眼瞼下垂，眼肌麻痹，面部肌肉無力，嘔吐反射減弱。重復神經刺激試驗(RNS)顯示面神經、副神經、正中神經異常衰減(圖2)。重復刺激試驗呈下降趨勢，血清AChR Ab水平為67.0 nmol/l(強陽性)?；谶@些發現，該病例診斷為全身型MG（Ⅱ型）。
圖2 患者的誘發肌電圖表現。以10 Hz重復頻率刺激左面神經時，第五波振幅較第一波振幅低26.9%。對比第一波和第五波，認為在10%以內振幅逐漸減小的速率是正常的。該患者肌電圖上的減弱現象提示診斷為重癥肌無力。
MG治療方案的調整
1. 膽堿酯酶抑制劑(180 mg/天，口服)聯合血漿置換和潑尼松龍(2.5 mg/天，口服)治療，逐漸增加潑尼松龍口服劑量。
2. 入院后第26天出現急性呼吸衰竭（肌無力危象），應用機械通氣。
3. 使用甲強龍1000 mg/d(3天)沖擊治療，一個月內血漿置換6次，后順利出院。
4. 潑尼松龍(60 mg/d逐漸減量到10 mg/d），溴吡斯的明(180 mg/d，口服16周)。
5. 自接受治療起17個月和25個月后，患者MG癥狀加重，潑尼松龍劑量增加到30 mg/d，再次進行血漿置換。
6. MG癥狀改善后藥物用量逐漸減少。患者近年來AChR抗體水平為6.5~8.2 nmol/l，高于正常值，但MG相關癥狀得到控制。潑尼松龍維持劑量自60 mg/d降低至13 mg/d。
圖3 包含護理事件相關數據的時間軸
討論
當有胸腺疾病病史的患者出現復視、眼瞼下垂、吞咽困難等癥狀時，患者可能已發展為MG，應進行相應的診斷和治療。當這種肌無力癥狀出現在肺癌患者時，Lambert-Eaton綜合征應被納入鑒別診斷。此次報道患者的全身影像學報告顯示其在確診肺癌后累計14年里沒有復發肺癌或進展為胸腺瘤。MG的診斷依據為血清AChR抗體陽性，典型的重復肌電刺激反應降低，以及張力試驗陽性。
1986年，Hazard等人報道了第一例MG與肺癌相關的病例[4]。自1986年至今（2022年），共計報道14例肺癌患者患有MG[4-17]。這14例中，6例為小細胞肺癌，1例為大細胞神經內分泌肺癌，7例為其他非小細胞肺癌。合并MG在6例小細胞肺癌患者中更為常見[4,6,13,16,17]。
這14例中，9例患者的MG與肺癌相繼確診[4,5,9,10,12-16]；3例MG發病早于肺癌診斷8個月至6年[6,8,17]；1例患者肺癌復發時確診MG：該例患者接受了化療、放療和手術切除治療，但兩年后肺癌復發并出現胸腔積液及MG[11]。僅一例與分享病例一致，肺癌的診斷早于MG的發病[7]。該患者在診斷為肺癌三年后出現了MG[7]。由于確診時脊椎已被浸潤，因此未能進行完整切除。該患者的肺癌病理診斷為低分化間變性惡性腫瘤，伴有大量不典型細胞和多重有絲分裂，與肺大細胞癌表現一致。1年后，患者另一側肺發生肺腺癌，在診斷為MG后2年死于MG的全身并發癥。考慮到這一病程，不排除該患者MG發作時殘留肺癌和新肺癌參與的可能性。
我們此次報道的接受腫瘤*切除手術的IB期肺癌患者中未出現肺癌復發和胸腺瘤的發展，直到放射治療6年后才出現MG發作。盡管機制尚未清楚，但考慮到近年來該患者的AChR抗體水平仍高于正常水平，我們推測MG[18]的發生與免疫細胞的記憶有關，與肺癌的殘留病灶無關。
在過去的十年中，晚期肺癌的治療取得了巨大的進步，免疫檢查點抑制劑(ICPI)的應用顯著改善了預后。隨著ICPI的應用，伴隨引起的免疫相關副作用(irAEs)也引起了關注，包括ICPI相關MG[19,20]。Safa等人報道MG是ICPI啟動后急性發作和快速進展的一種危及生命的irAE[19]。在此前對23例ICPI相關MG病例的綜述中，72.7%為新發病例，18.2%為既往MG加重，9.1%為亞臨床MG加重[20]。我們的患者未接受任何ICPI治療，因此可以*排除發生ICPI相關MG的可能性。然而，從發病機制和治療方法來看，ICPI相關MG值得臨床的重視并開展后續研究。
我們匯總了先前報道的伴MG肺癌患者的生存期（共6例）[7,8,10,15-17]：其中3例在開始治療這些疾病后兩年內死亡[7,16,17]，僅有1例患者隨訪3年以上，該患者同時有肺癌和MG，肺癌切除后MG癥狀消失，服用溴吡斯的明4年2個月[10]。
此次報道的病例在現有報道中存活時間最長，具有研究價值。該患者在術后15個月縱隔淋巴結出現復發并接受 木艮 治性放療。隨后未再針對肺癌開展治療，6年來無復發。超過6年的影像學檢查排除了MG控制后肺癌復發或胸腺進展，但本例患者后續仍需仔細隨訪,預防未來疾病的出現或進展。