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聚焦國內MuSK抗體陽性的重癥肌無力：臨床特點、治療及預后
閱讀：2438 發布時間：2022-4-25
重癥肌無力(MG)是一種影響神經肌肉接頭的自身免疫性疾病，通常導致骨骼肌無力和易疲勞。乙酰膽堿受體(AChR)自身抗體陰性的MG患者，通常被定義為血清陰性的MG(SNMG)。近年來，肌肉特異性酪氨酸激酶(MuSK)自身抗體受到廣泛研究，在SNMG患者中的檢出率為20 - 50%。
MuSK抗體陽性的MG(MuSK-MG)患者的臨床特點可能與地區和種族相關，迄今對MuSK-MG臨床特點的總結主要來源于西方人群的數據，國內相關報道有限，且樣本量較小。本文重點向大家分享國內兩篇新近發表MuSK-MG的相關報道。
01 單中心回顧性研究(鄭大一附院)[1]
研究入組了21例MuSK-MG患者，男性4例，女性17例。采用MGFA分型來評估患者的臨床狀態和疾病嚴重程度；采用MGFA干預后狀態（MGFA-PIS）評估治療后的臨床狀態：*緩解(CSR)、藥物緩解(PR)、微小狀態(MM)及病情改善。
該研究對MuSK-MG的治療與預后做了重點討論。
治療
17例(81.0%)患者采用溴吡斯的明作為AChE-I(乙酰膽堿酯酶抑制劑)治療的對癥用藥。為了解MuSK-MG患者的藥物劑量調控，研究者記錄了隨訪期間溴吡斯的明和糖皮質激素的確切劑量(圖1)。
早期隨訪的平均劑量為225 mg (15例重癥患者在癥狀嚴重情況下劑量≥ 180 mg)。與住院治療相比，在末次隨訪中，溴吡斯的明的中位日劑量并無顯著變化(圖1A, 216 vs. 159 mg, P = 0.207)，糖皮質激素的中位日劑量顯著降低(圖1B, 46.8 vs. 22.7 mg, P < 0.001)；然而，溴吡斯的明的中位日劑量并無顯著變化(圖1A, 216 vs. 159 mg, P = 0.207)。
聯合治療以溴吡斯的明、糖皮質激素和免疫抑制劑為主，16/21(76.2%)患者在出現癥狀后接受聯合治療。6例患者接受鈣調磷酸酶抑制劑(他克莫司)聯合溴吡斯的明和糖皮質激素。2例患者接受抗代謝物(硫唑嘌呤)治療，但治療效果不理想，均出現疾病進展。1例患者接受血漿置換(5次)，1個月后出現肌無力危象(MGFA V)。1例患者因肌無力危象而接受IVIg治療。在隨訪中3例患者采用中藥代替溴吡斯的明或糖皮質激素。在中藥的維持下，患者的癥狀長期穩定，無進展。
圖1 MuSK-MG患者住院期與末次隨訪時的日常用藥比較。在住院期間到末次隨訪期間，溴吡斯的明(A)、糖皮質激素(B)的每日劑量
預后
對18例(85.7%) MuSK-MG患者進行了長期隨訪，平均時間為1202.17±976.73天。在隨訪期結束時，長期結果普遍良好：1例(4.8%)*緩解(CSR)，9例(42.9%)僅表現微小狀態(MM)，4例(19.0%)病情改善，1例(4.8%)保持不變，2例(9.5%)隨訪期間死亡。CSR或MM患者以女性為主(女性：男性= 8：2)。
13例(61.9%)患者接受了單獨用藥或聯合用藥(溴吡斯的明、糖皮質激素和他克莫司)的長期治療。在最后的隨訪中，4例患者繼續使用他克莫司作為維持治療，同時輔以溴吡斯的明或糖皮質激素，所有患者均達到MGFA-PIS分級的MM級。
02 多中心回顧性研究(國內5家三甲醫院)[2]
研究者從五家三甲醫院（上海華山，福建協和、西安高新、四川人民和港大深圳醫院）神經內科就診的2042例MG患者中篩選出69例MuSK-MG患者(3.4%)，起病年齡均≥ 16歲。
依據患者起病年齡，將患者分為三個亞組，情況如下：
該研究側重比較了不同亞組的臨床特征和疾病預后等信息。
所有亞組均以女性為主，診斷延遲無差異。疲勞試驗陽性率、新斯的明試驗陽性率、癥狀波動性主訴均無顯著性差異。在合并疾病方面，高血壓(5/16 vs. 1/40，p = 0.006)、糖尿病(5/16 vs. 0/40，p = 0.001)和高脂血癥(3/16 vs. 0/40，p = 0.013)在極晚發型亞組的發病率高于早發型亞組。同時，極晚發型亞組中合并甲狀腺功能異常的比例也更高(6/16 vs. 2/40，p = 0.003)。
起病時，大多數患者(42.0%)為MGFA IIb型，延髓肌、四肢肌和眼外肌受累比例分別為53.6%、29.0%和69.6%。但三個亞組間的MGFA分型和肌無力癥狀分布未見統計學差異。起病3個月時，與早發型相比，極晚發型亞組的肢體肌受累頻率更高(分別為12/15和16/40，p = 0.022)。起病6個月時，極晚發型亞組的延髓肌和呼吸肌受累比例顯著高于晚發型亞組(延髓?。?4/15 vs. 26/39，p = 0.044；呼吸肌：6/15 vs. 0/13，p = 0.013)；四肢肌受累的比例也同樣高于其他兩個亞組(86.7%，p < 0.001)。起病12個月時，極晚發型亞組的呼吸肌受累比例高于早發型亞組(4/12 vs. 2/35，p = 0.036)。
預后
所有患者的中位隨訪期為32個月。各起病年齡亞組中接受ACEI、糖皮質激素、利妥昔單抗(RTX)、血漿置換和IVIg治療的患者比例無顯著差異，難治性MuSK-MG的比例也沒有明顯差異?；颊哌_到微小狀態(MM)的發生率(分別為25/38、9/13、5/13，p > 0.05)和患者從發病到MM狀態的時間差異無統計學意義。對于接受RTX治療的患者，與晚發型亞組中接受RTX治療的患者相比，極晚發型患者從起病到使用RTX的時間更短(6[5.5 - 7.5]vs. 18[12 - 65]，p = 0.039)。三個亞組中，接受RTX治療至達到MM的時間沒有顯著差異(p > 0.05)。
03 數據比較
兩個研究雖側重點有所不同，但都對國內MuSK-MG患者的臨床特征、治療和預后情況做了細致的回顧性分析。小編將兩份研究結果中可對比的數據，進行總結和梳理如下：
兩份研究的數據中，總結出相對一致的中國MuSK-MG患者的臨床特征：
1. 女性患者多見，初發癥狀多為眼外肌、延髓肌受累；
2. 大部分患者起病時MGFA嚴重程度分型不高，但病情進展迅速，短時間內即可累及其他肌群，甚至出現肌無力危象。
3. 傳統的免疫治療對部分MuSK-MG的治療和維持有效。聯合治療有助于臨床癥狀的改善。但一些MuSK-MG患者對標準治療反應不佳，一旦確診，應考慮盡早引入其他治療方案，例如利妥昔單抗。
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參考文獻：
[1] Huang, Q., Li, F., & Zhao, S.(2022). Spotlight on MuSK positive myasthenia gravis: clinical characteristics,treatment and outcomes. BMC neurology, 22(1), 1-9
[2] Zhou, Y., Chen, J., Li, Z., Tan, S.,Yan, C., Luo, S., ... & Xi, J. Clinical features of myasthenia gravis withantibodies to MuSK based on age at onset: a multicenter retrospective study inChina. Frontiers in Neurology, 704.
[3] 常婷. (2021). 中國重癥肌無力診斷和治療指南 (2020 版). 中國神經免疫學和神經bing學雜志.