為何閱讀此白皮書？

在通常受到 GxP 監管或食品及飲料實驗室稱量樣品時會出現什么問題？該白皮書闡述了稱量樣品時可能出現的誤差源以及如何通過改進業務流程得以避免。通過采取這些措施，實驗室可避免誤差源，以改進數據完整性和質量，同時獲得業務效率。此外，消除誤差意味著更少的超差 (OOS) 結果以及需要進行更少的實驗室調研。

目標受眾
本白皮的目標受眾是向在監管醫療或食品及飲料行業實驗室工作的操作人員和質量人士。

本白皮書為何如此重要？
分析天平是受監管和不受監管實驗室進行所有定量分析的主要工具。稱量和數據完整性對制備分析參比溶液以及獲取等份樣品以便分析和制備溶液、緩沖液和 HPLC 流動相而言至關重要。此過程誤差可對數據完整性和產品質量產生深遠的影響。本白皮書旨在重點介紹避免某些較為常見的誤差并節省稱量操作時間的方法。

我們現在所用的方法
在本節中，我們將說明分析天平如何用于常見的稱量操作，并重點介紹可能的誤差和問題來源。
接下來講解各種儀器、工具和過程。
這里描述的過程是通過稱量一定量的參比標準液，將其轉移至容量瓶，溶解并補足容量，從而制備成分析參比標準液。這是分析天平在所有實驗室進行定量分析的典型應用。

其實現取決于通過使用以下物品執行過程的方法：
? 帶有和不帶熱敏打印機的分析天平
? 用于記錄工作并總結結果的實驗室筆記本
? 用于在調整純度等系數或從鹽轉換為堿后計算參比標準液濃度的計算器或電子表格。
? 用于過程自動化并直接將結果記錄到應用程序數據庫中的 LabX 實驗室軟件。將使用天平屏幕操作軟件，并通過軟件的審計跟蹤功能跟蹤工作。后，將通過電子方式簽署報告，并可打印報告（如需）。

工藝流程數字解釋
本白皮書中圖 1-3 是跨功能流程圖或“泳道"。每個通道均代表上表中某一物品（例如，分析天平、電子表格、LabX 或實驗室筆記本）執行的工作。各物品在通道中完成工作，例如，稱量外部樣品或天平稱量容器去皮。
如果過程從一個通道傳到另一個，則表示過程的兩個部分之間在互動，例如：在天平上稱量樣品并在實驗室筆記本上記錄觀察到的天平稱量值。過程的總體時間從數字頂部開始并在底部結束。

稱量過程概述
本白皮書描述的三個過程是指分析參比標準液的制備。全部過程均假設存在制備參比標準液標稱濃度的標
準操作流程或工作說明，因此待稱參比物質量為已知。操作說明通常規定待稱量必須在可接受的范圍內。一旦標準液的質量為已知，操作人員會計算溶液的實際濃度而非標稱濃度。

如果無操作說明，則要求操作人員依照*原理制備參比液。在這種場合，需要附加計算步驟確定待稱標準液量和必須在其中溶解的物質量。這不包括在三個工藝流程中，但需要花費比表 1 更多的時間。
這些流程還描述了稱量參比標準液的容器。這可能會是稱量舟或直接加入容量瓶，具體取決于單個實驗室的作業規范。

過程 1 ：通過觀察稱量和記錄
如圖 1 所示，以下為稱量參比液的工藝流程，由操作人員從天平屏幕觀察并將值寫入實驗室筆記本上。使用計算器進行隨后的計算，結果直接寫入操作人員的實驗室筆記本中。容量瓶通過手動貼標簽，以識別溶液、制備信息和溶液到期日。

流程的開始是在實驗室筆記本中寫下待完成的工作，并檢查是否選擇了正確的待制備參比液。下一步，通過外部校準質量檢查天平。操作人員在實驗室筆記本中記錄所用的天平和校準標準液。然后對稱量容器進行稱量并進行天平去皮。

在分析天平上稱量參比材料，由操作人員觀察屏幕上的讀數并記錄在實驗室筆記本上。完成后，取下容器，清潔天平，整理好為下一用戶做準備。

參比材料傳輸至合適大小的容量瓶中并添加液體開始制備參比液。然后，燒瓶內的分析物溶解并補足容量。在燒瓶上手動貼標簽，上面注明標準識別號、材料信息、所計算濃度、制備溶液的操作人員、存儲條件以及制備日期及到期日。

操作人員使用純度或水含量等任何系數計算參比標準液的實際濃度。所用的計算和轉換系數記錄在實驗室筆記本中。使用計算器進行計算；操作人員從計算器顯示屏上讀取濃度數值并將其抄錄至實驗室筆記本內。

操作人員檢查數據和結果，其中包括重復手動計算，如果正確，則在實驗室筆記本的相應頁面簽字。
如果與流程或操作說明有任何偏差，則操作人員必須在實驗室筆記本中進行記錄。

第二人審核數據和流程，以確認所有的數據都正確，然后簽字批準工作。如果有任何糾正，則由*位操作人員完成，并返回確認。

手動過程和多抄錄誤差檢查

查看圖 1，很明顯整個過程都是手動：
? 手動記錄數據；
? 使用計算器手動計算數據；
? 手動檢查數據。

手動操作枯燥且易于出錯。我們來更加詳細地介紹一些可發生錯誤的關鍵方面。

抄錄數據和抄錄誤差檢查容易出錯：質量標準（例如 ISO 17025）和制藥行業規定采用二人負責的原理：一個人執行操作，第二人單獨負責審核。該原理基于二人強于一人的概念。然而，由于過程是由人工執行的，因此難免會出錯。因此，此手動過程不，在第二人審核時可能會漏掉印刷錯誤，尤其是當個人在執行其他任務面臨壓力時。

缺乏數據審核跟蹤：本質上無紙質審計跟蹤；該過程依賴操作人員記錄天平和計算器上顯示值、并將這些結果無誤地抄錄到實驗室筆記本上的能力。只有計算器結果可再次鍵入數據并進行計算。遺憾的是，由于過程是手動操作，即使訓練有素的操作人員也難免會出錯。所看到并記錄下來的可能不是天平或計算機上的實際值。第二人無法檢查天平的實際讀數，這是該過程主要的故障點。

未滿足 GxP 監管要求：對于必須符合 GxP 規定的實驗室而言，由第二人檢查也可用于檢查的記錄或書面憑證很重要。如警告信所指明，FDA 檢查人員不接受圖 1 介紹的工作方法：
貴公司未能實驗室記錄
包括符合 (21 CFR 211.194(a)) 適用性規定和標準的全部測試所必需的完整數據。例如，貴公司未保留與樣品質量和樣品溶液制備用于您于 2012 年 7 月 18 日對 <redacted> 藥片 <redacted> 和 <redacted> 進行 HPLC 分析相關的任何原始數據。
FDA 警告信，2013 年 5 月。

主要問題是天平結果無法驗證，實際上操作人員可寫下任何信息并宣布工作已完成。20 多年前，FDA 在查看分析天平稱量結果和標準液制備時，建議其檢查人員：

認真檢查和評估實驗室日志、工作表和其他包含原始數據的記錄，例如稱量值、稀釋、儀器狀況和計算等。注意是否丟失原始數據，記錄是否被改寫，是否使用了糾正液掩蓋錯誤。未經解釋，不得更改結果。交叉引用已糾正的數據，以對其進行驗證。

審核標準液制備記錄，以確保完整、的文檔記錄。一家公司“、一致地稱量"至相同微克的可能性微乎其微。因此，顯示此標準或模式的數據值得懷疑，應當認真調查。
因此，要遵循 GxP 規定并避免審查人員提出令人生畏的問題，監管實驗室需要將打印機與天平連接，以記錄分析過程中參比標準液和樣品的待稱。此方法在監管合規和實驗室效率方面的優點將在下一部分進行介紹。

我們可以采用的方式

必須實現過程自動化方可消除誤差源。本白皮書介紹兩種備用方案：
1. 使用采用熱敏技術并與分析天平連接的打印機。其余物品的使用與以前部分相同。盡管這也是手動過程，但是第二個人可單獨檢查記錄。熱敏技術可打印熱敏和普通紙質標簽。熱敏紙的主要優點是非常穩定，對可塑劑、油、脂肪和水具有很高的阻抗, 因此比普通紙更加結實，并可存檔 25 年之久。該打印機不僅處理速度非?？觳⑶覠o噪聲，而且不會像紙質打印機那樣產生任何空氣浮塵，因而可根據需要用于清潔環境。
2. 使用 LabX 將手動過程轉化為電子過程。配置應用程序后制備參比標準液和進行必需的計算。為了實現
合規，所有的用戶操作都記錄在審計跟蹤中，操作人員和第二名操作人員審核并通過電子簽名批準結果。這可使過程電子化并將所有的數據存于一個位置。

過程 2 ：以連接到天平的打印機進行稱量
在此過程中主要的變化是增添了熱敏打印機，可通過打印機同步記錄結果并將計算器替代為經過驗證的電子表格。這可使過程更加，但是更重要的是，通過添加監管或高質量紙質記錄，因此比過程 1 更少出錯。
與*過程開始時相同，實驗室筆記本寫入待完成工作并選擇正確的參比標準液。
下一步，檢查天平，對稱量容器進行稱量和去皮。將值連同活動日期和時間一并打印到打印機上。
然后，在分析天平上稱量參比標準液，并將讀數記錄在打印輸出上。添加打印機免去了操作人員在實驗室筆記本上記錄此信息的步驟。

完成后，取下容器，清潔天平，整理好后準備下一用戶使用。將參比材料轉移至合適大小的容量瓶，制備標準液。天平可打印參比溶液標簽，其中包括全部質量和監管信息，從而省去操作人員手動執行該任務。
天平打印輸出剔除，操作人員將參比物質的實際質量和所有的校正系數（如純度或鹽轉換為堿）輸入至電子表格，以自動計算參比標準溶液的濃度。然后打印出電子表格，操作人員將天平和電子表格打印輸出貼到實驗室筆記本里。

操作人員檢查數據和結果。該檢查比過程 1 更完整，因為所有的數據都在兩個打印輸出上提供。驗證電子表格時，計算無需重復或驗證。如果數據檢查顯示數據是正確的，
則分析師在實驗室筆記本上簽字。
第二人審核變得更有意義，因為現在有了完整的數據跟蹤，表明遵循了流程并且所有的數據都正確。審核員在實驗室筆記本上簽字。這第二人檢查比以前過程更為快速，因為無需執行手動計算。

過程改進
如過程2 所示，與過程 1 中的手動過程比較，在新過程中取得了一些十分明顯的改進。

數據完整性：在此過程中生成的數據完整性得到了改進：在天平的打印輸出上提供原始稱量結果、日期/ 時間和操作人員名稱。
紙質審計跟蹤：改進數據完整性的結果是， 審計跟蹤完整，因為原始結果可從天平的打印輸出追溯至用于標準液濃度計算的電子表格。
減少誤差：使用天平打印機避免了天平和計算器讀數的抄錄誤差。
提高過程速度：無需操作人員和審核人員手動計算，而電子表格加速了此部分過程。第二人審核數據更加快速且更有意義，因為有完整的數據審計跟蹤。
過程符合監管規定：使用天平打印機可改進數據質量，并可進行從稱量參比液到計算溶液濃度的數據審計跟蹤。這樣，受監管實驗室便可滿足 GxP 規定 [ 參比 1, 2]，并避免收到前述的警告信。

該過程的缺點
盡管取得了改進，但仍然有部分過程會出錯，因此有待進一步優化。
手動數據輸入至電子表格：仍需抄錄誤差檢查，因為天平結果和任何轉換系數都必須輸入至電子表格。操作人員和審核人員必須檢查這些結果以確保其正確。
基于紙質的過程：如圖 2 明確顯示，這是基于紙質的過程。生成兩個打印輸出并貼至實驗室筆記本內，形成分析記錄。這和需要操作人員寫的工作準備和總結一起導致過程緩慢。
要進一步改進過程并免除抄錄檢查，我們需要考慮電子方式工作，正如我們在下一部分過程 3 中看到的那樣。

過程 3 ：使用 LabX 軟件稱量
在此過程中，實驗室筆記本、電子表格和相關的打印輸出都已被梅特勒- 托利多的 LabX 軟件更換。 LabX 軟件具有技術控制功能，可確保數據完整性，可符合有關電子記錄和電子簽名的 GxP 規定 [ 參比 3, 4]。但是，監管和非監管實驗室更重要的功能是電子簽署記錄的功能。盡管非監管實驗室不用擔心制藥行業合規問題，但是分析實驗室的成本意識和改進仍然是相關的話題，而 LabX 軟件則可提供幫助。
執行 LabX 可實現過程電子化。這避免了抄錄誤差的后來源，提高了數據完整性和質量，加速了總體過程，并縮短了執行任務所需的時間。
LabX 是可配置的軟件應用，而適用于制備標準液的SOP 可與電子過程結合并警告驗證，從而以書面流程實現合規。
LabX 電子過程從操作人員選擇參比液開始到稱量，然后登錄到分析天平終端的 LabX。無需登錄單獨的工作站即可訪問 LabX。
一旦 LabX 提示，則必須進行天平檢查。否則，操作人員會取下稱量容器并進行稱量舟去皮，然后稱量參比物質。

操作人員無需記錄結果，LabX 為其完成所有工作：在用戶特性數據庫中記錄操作和質量，并帶有時間和日期戳記。
操作人員在容量瓶中溶解參比材料并補足容量。與 LabX 連接的打印機可制作容量瓶標簽，其中包含必需的質量或監管信息（如特性、濃度、到期日等）。
完成后，經過驗證的過程只需操作人員以電子方式簽署完成的工作即可。
審核人員在電子系統中的任務通常簡化為過程由軟件執行。
無需檢查抄錄或計算誤差，因為整個過程和記錄都是在單一系統內進行。檢查完數據后，即可進行電子簽署。有一個打印記錄選項，除非本地流程或實踐需要，一般未作嚴格要求。

電子過程優勢
過程3 所示的電子過程具有部分優勢：
避免手動輸入數據：在過程中無手動數據輸入；所有的數據都是通過LabX 服務器采集。
避免抄錄誤差：避免了所有的抄錄誤差，從而改進圖 1 和 2 所示的其他兩個過程。目前存在 LabX 通過自動數據采集控制的單一過程，可避免任何手動數據輸入。操作人員可專注于科研工作而非操作工作。
單一系統登錄：將分析天平與 LabX 連接可使其顯示屏變為終端以便與軟件互動。用戶通過天平屏幕而非單獨的工作站登錄系統；操作 LabX 無需單獨的終端。
快速、的過程：電子過程快于紙質過程，因而節省實驗室的時間和精力。

避免更多手動數據輸入的條形碼
梅特勒- 托利多的新型 P-58 打印機可打印各種符號（例如：代碼 128、QR、2D 等）可粘貼到分析參比物質容器的條碼標簽可單獨識別。帶有條碼閱讀器的天平可掃描標簽并自動輸入化合物特性，從而避免手動數據輸入并加速過程。其他經常使用的稱量用樣品也可進行類似的貼標，以免手動數據輸入。以這種方式使用條碼可避免過程中的另一誤差源。

三種工作方式的比較和總結
表 1 顯示三個過程操作的比較和執行每項操作所用的時間。這說明了通過使用天平打印機或 LabX 減少誤差并確保數據完整性的過程優化優勢。如表 1 所示，還可節省的時間。從純手動過程轉換為熱敏打印機記錄，工作效率可提高 25%。但是，從手動過程轉換為電子過程可使每次稱量的效率提高 194%。即使實驗室已配備打印機，用 LabX 轉換為電子過程也可提高 135% 的生產率。

這些數字在實踐中意味著什么？在分析天平上稱量是非常常見的操作，我們來看一下它們對只有十名操作人員的小型實驗室產生的影響。如果每位操作人員每年進行 1000 次稱量（參比標準、樣品、控制樣品和緩沖液制備及流動相）或每個工作日 4-5 次稱量，那么整個實驗室每年就需要進行 10000 次稱量。使用表 1的定時數字，我們可以計算在表 2 所示的實驗室內進行稱量操作所花費的總時間。表 2 的首行列舉了在實驗室稱量所用的總時長；這通過將表 1 所示的操作時間轉化為天數，再除以每年在實驗室內工作的 220天得出。計算結果表示為 FTE 或全職人力工時。 選擇 FTE 表示時間節省的原因是任何國家的任何實驗室都能讀懂并理解所用的時間和通過改進過程潛在節省的時間。

正如表 2 所示，添加打印機可小幅提高生產率，而采用電子過程則可獲得高的生產率。在我們的示例中，與無打印機的手動過程比較，電子過程可連續每年節約半個人的勞動力。這些收益是對上述減少誤差優勢的補充。
本白皮書以一家較小型實驗室為例闡述在生產率和時間方面實現的改進。對于擁有更多工作人員的大型實驗室或每名操作人員進行更多稱量的場合，則可節省更多的時間并獲得更高的生產率。
對于 GxP 監管實驗室而言，使用前必須對軟件進行驗證。計算機驗證成本對總體成本節省的影響將在稍后討論。

表 3 對手動過程和使用 LabX 的電子過程在減少誤差和改進質量方面進行了比較。該表顯示的關鍵點之一是減少了實驗室誤差。然而，這只是主觀陳述。我們需要做的是對實驗室誤差率進行比較性研究。很難找到有關在分析實驗室出錯頻率的論文。在醫院工作且在該領域發表了許多研究報告的臨床化學家可提供這方面的幫助。在人體血液、尿液和組織分析中會涉及臨床化學，可幫助診斷和管理疾病。在這方面出錯可嚴重影響患者的健康，因此減少誤差至關重要。
? 在一份題目為“臨床化學失誤率"的論文中，對實驗室信息管理系統 (LIMS) 使用前后檢測到的分析誤差率進行了測量。在實施計算機系統 [ 參比 7] 后，該比率從大約 5% 減少至不足 0.3%。
? 連續對英國一家醫院的 100 名重癥監護病房患者進行血樣檢測，然后對通過手寫和打印得到的實驗室結果進行了比較。在 4664 個單值中，67.6% 完整并且，23.6% 根本未抄錄，而 8.8% 則是不的抄錄結果。有趣的是，此項研究發現，早上的工作度高 [ 參比 8]。

*項研究顯示，過程自動化的總體影響是使 LIMS 的錯誤輸入減小 10 倍。第二項顯示，當工作人員面臨壓力時，例如在重癥監護室，誤差率會增加。因此，在使用手動過程的實驗室需要認真進行檢查，以確保盡可能多地找出錯誤并加以糾正。

按照上述原理，儀器控制軟件 LabX 可用于前述的自動化稱量過程，從而避免許多數據輸入錯誤。

電子過程驗證

必須對 GxP 監管實驗室所用的軟件根據其用途進行驗證。為提供幫助，推出了一系列指導性文件，例如良好自動化制造規范 (GAMP) 第 5 版指南 [參比 5] 和題目為“ 合規實驗室計算機系統采用的基于風險的方法" 的 GAMP 良好實踐指南 [ 參比 6]。然而，在監管實驗室通常讓人擔心的是計算機驗證過程會是緩慢、費力、繁瑣的紙質處理過程。
如果采用基于風險的方法進行驗證，則不會出現這些擔心。LabX 驗證可將更簡單的生命周期用于可配置的軟件，而大多數測試過程需集中于配置過的過程而非基本應用。如果事實真如此，則需要將軟件驗證工作與整個實驗室使用軟件每日可節省的成本起來。這里遵循的原理是“一次驗證，多次使用"。
此外，應當將計算機系統驗證作為一種優勢而非成本。使用經過驗證的電子過程節省的時間遠超出驗證應用程序的一次性成本。因此，所節省的時間可使操作人員將注意力集中在實驗室更的工作上。
驗證整個 LabX 所用的時間估計為 20-40 天。不過，這一時間包含整個系統配置用于不同儀器的其他過程和其他天平操作。我們來假設 LabX 只用于稱量參比物質和制備過程 3 中列舉的溶液。即使是用 40 天時間完成單個過程驗證的糟糕情況，這也等于 0.18 FTE。如表 2 所計算，使用電子過程節省的時間為 0.27FTE。這意味著在*年，實驗室即可節省至少 0.09 FTE，以后則為每年 0.27 FTE。如果計算機系統驗證更為快速且耗時更短，則會獲得更多的節省。
如上所述，這是家小型實驗室；對于較大的實驗室，相同的驗證成本會實現更大的節約。

帶有射頻識別功能的分析天平
為了幫助實驗室改進效率并避免誤差，超越系列分析天平可在天平側安裝 RFID 閱讀器。這有助于自動執行任務并提率。我們看一下該組合的兩個應用：移液器校準和滴定。

用 RFID 進行移液器校準
監管實驗室在每個月的后一個周五進行移液器校準！負責移液器校準的操作人員需停止正常工作開始進行移液器校準檢查。通常情況下，此過程會涉及在移液器操作范圍內對多個等量分液進行稱量，例如通過6-10 次 20μL 和 200μL（大和小操作范圍）或者 20 μL、100 μL 和 200 μL 重復測量對一支 200μL 移液器進行檢查，具體取決于特定實驗室的過程。對每個量程質量的平均值和 RSD 進行計算并與單個移液器規格進行比較，以確定其是否合格。打印輸出和計算結果將寫入操作人員的實驗室筆記本中，天平的打印輸出貼到記事本上；然后，由第二人進行檢查和批準。

此手動過程相對緩慢，需要使用經過驗證的電子表格通過手動輸入單個稱量值或使用計算器獲取計算結果。
需要由第二個人檢查輸入值是否存在抄錄或計算誤差，從而進一步減緩過程。
我們如何幫助實現該過程的自動化同時減少誤差？
回答分為兩個部分。
1. 每支移液器必須由 RFID 芯片單獨識別。通過購買包含內置 RFID 芯片的新移液器、或者為現有移液器配備可傳輸*特性和其他信息的 RFID 芯片，即可實現這一功能。在天平上使用 RFID 閱讀器可將該信息從移液器傳輸至天平，以便將特性與校準讀數連接。這可避免潛在的誤差源并對所校準的所有移液器進行輕松、明確的識別。
2. 超越系列分析天平的移液器檢查應用稱作 QuickCheck。移液器特性、序列號、校準范圍、允差和到期日輸入天平存儲器；當檢查到期時，可提示用戶進行校準。

RFID 和滴定
RFID 技術幫助減少誤差的第二個方面是滴定。滴定用燒杯的瓶底內置 RFID 芯片，該芯片可輕松地識別樣品并在分析天平和滴定儀之間傳輸數據。例如，樣品信息和質量通過 RFID 芯片從天平傳輸并導入滴定儀，結合至分析記錄和計算值中，形成報告結果。該過程可保存天平稱重的手動記錄，因為數據記錄在燒杯的RFID 芯片中。
以這種方式使用 RFID 芯片可實現濕化學分析，通?；疽揽渴謩油瓿?。這不僅減少誤差，而且改進數據質量和效率。

結論
本白皮書主要闡述使用分析天平時如何減少誤差、提高數據完整性和質量以及實驗室的工作效率。從純粹手動過程開始，我們便發現了可能出現的問題和由于缺乏書面憑證而導致的可追溯性問題。通過添加打印機可減少誤差，提高數據完整性和合規性，并使實驗室的效率得到部分改進。要大限度地提高生產率并獲得*的數據完整性，建議采用具有在線數據采集、數據處理和電子簽名審批功能的電子過程。
超越系列分析天平利用無線射頻識別 (RFID) 技術也可改進數據的可追溯性和完整性，并提高移液器校準和滴定分析的生產率。

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