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2024-4-25 閱讀(1270)
NKG2D及其配體
NKG2D蛋白是由KLRK1基因編碼的42 KDa蛋白，是一種重要的激活型細胞表面受體蛋白，主要表達于細胞毒性的免疫細胞上，如NK細胞、NKT細胞、CD8+T細胞等，但在CD4+T細胞中通常不表達。NKG2D擁有多種配體，在人類中，NKG2D的配體是MICA、MICB以及六種UL16結合蛋白（ULBPs）。其中MICA與MICB是最先被熟知的NKG2D受體，也是在免疫治療中研究最多的NKG2D配體，MICB與MICA的同源性高達80%，但是ULBP家族與MICA的同源性則低于25%。在正常人體內MIC分布僅局限于胃腸道上皮、內皮細胞以及成纖維細胞。在感染、腫瘤以及****受體組織細胞中都有MIC的表達。已有研究證實許多上皮來源的腫瘤，比如乳腺癌、肺癌、卵巢癌、結腸癌、神經膠質瘤以及黑色素瘤中都有MIC的產生，MIC被認為是一種腫瘤相關性抗原。
NKG2D信號傳導
NKG2D作為NKG2家族成員之一，與其他成員（NKG2A、NKG2C和NKG2E）只有21%的同源性，結構和功能都存在明顯差異。NKG2A、NKG2C以及NKG2E在細胞表面與CD94分子形成異二聚體，通過識別 “缺失性自我"(missing self)，即對自身主要組織相容性復合體MHC-I類分子的“識別"，介導NK細胞的殺傷活性。NKG2D不與CD94結合，而是自身形成同源二聚體表達于細胞表面，其跨膜區與轉接蛋白DAP10同源二聚體結合，進而傳遞下游信號。
NKG2D/NKG2DL與腫瘤免疫
NKG2D的生物學功能與其配體息息相關。研究表明NKG2D/NKG2DL通路介導的激活信號可以覆蓋抑制受體誘導的信號從而使NKG2D成為激活NK細胞的總開關，因此NKG2D信號通路可以介導NK細胞對腫瘤細胞的直接殺傷作用。NKG2D作為一種多功能受體，可以直接結合靶細胞表面表達的NKG2DL，無需抗原提呈就可以導致免疫效應因子的激活或協同刺激，隨后釋放含穿孔素和顆粒酶等物質介導對腫瘤細胞的殺傷作用。
近年來，也有文章揭露NKG2D的可溶性配體如MICA/B可以限制免疫檢查點阻斷的功效，介導惡性腫瘤細胞逃避免疫識別途徑。
NKG2D臨床研究
截至目前，全球有11種針對NKG2D的在研藥物，主要集中在臨床早期，其中以CAR-T細胞療法為作用機制的就有10種。而CAR-NK療法因為沒有發現細胞因子釋放綜合癥及神經毒性等副作用，因而比CAR-T療法具有優勢，這可能是由于NK細胞本身不容易導致過高的細胞因子分泌。除此之外CAR-NK療法不需要以患者的自體免疫細胞作為來源、治療成本更低等優勢可能使它成為CAR-T療法的一大競爭對手。除抗腫瘤藥物外，強生旗下的楊森公司針對該靶點在自身免疫疾病方面的作用開發了一款單抗類藥物，通過抑制該靶點活性來降低克羅恩病患者的炎癥反應。
NKG2D細胞篩選模型
針對NKG2D及相關信號通路藥物的開發，科佰生物也及時開發了NKG2D的報告基因細胞篩選模型，主要用于抑制信號通路的阻斷性抗體檢測，助力自身免疫性疾病藥物的研發。
NKG2D Effector Reporter Cell CBP74222
Figure 3. Blocking of MICA induced NKG2D Effector Reporter Cells (C5) Activity by NKG2D Blocking Ab with MICA CHO Cells.
