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2024-1-19 閱讀(695)
IL-9最初被認為是一種T細胞生長因子，人和小鼠的IL-9基因分別位于其5號染色體和13號染色體的長臂上，并且人IL-9基因位于Th2細胞因子基因簇中. IL-9蛋白是一種大小為14kD的糖基化蛋白，具有144個氨基酸和一個18個氨基酸的信號肽,它最初被歸類為由Th2細胞產生的一種細胞因子。近年來，一種新的產生IL-9的CD4+Th9細胞亞群被發現及定義，該亞群由轉化生長因子（TGF）-β和IL-4從幼稚的CD4+T細胞分化而來，是產生高水平IL-9的主要細胞亞群。然而，IL-9并非由Th9細胞特異性產生，它也可以由先天免疫細胞如肥大細胞和2型先天淋巴細胞以及Th2細胞、調節性T（Treg）細胞和自然殺傷（NK）T細胞以較低的量產生；此外，有研究還表明，在Th9極化條件下，幼稚的CD8+T細胞也可以分化為產生IL-9的CD8+T（Tc9）細胞。
IL-9介紹
IL-9是通過其IL-9受體復合物傳遞信號的，該復合物包括IL-9Rα鏈和常見的γ鏈（γc），在B細胞和T細胞、上皮細胞和肥大細胞上表達。總的來說，IL-9是一種多效性胞因子，可做為多種細胞免疫反應的正向或負向調節因子。早前的研究表明，IL-9在多種生理病理過程中發揮著重要作用，包括過敏性炎癥過程、對寄生蟲的免疫和自身免疫性疾病等，IL-9主要是通過促進B細胞產生IgE、上皮細胞產生趨化因子和粘液分泌以及肥大細胞增殖，在過敏性疾病中發揮作用的，因此，IL-9及其受體相關信號通路最初被做為免疫類疾病藥物開發的靶點。抗IL-9單克隆抗體Enokizumab（MEDI528）是第一個被開發用于治療重度哮喘的相關信號通路藥物，作為一種IL-9拮抗劑，MEDI-528可以抑制抗原暴露小鼠的一系列哮喘致病特征,盡管后續的臨床實驗并未取得成功，但進一步的研究揭示了如果對不同哮喘類型的患者分組，則某些亞組可能受益于抗IL-9治療。
除了與免疫類疾病密相關，IL-9信號通路近年來也被發現與腫瘤免疫密切相關，可以通過多種途徑調節腫瘤免疫發揮抗腫瘤的功能。首先，IL-9可以對多種實體瘤細胞直接產生抗腫瘤效應。Fang等人的研究報導了IL-9在人黑色素瘤細胞系中的直接抗黑色素瘤潛力，在幾種黑色素瘤細胞系中，IL-9在體外強烈抑制HTB-72和SK-Mel-5黑色素瘤的生長并誘導HTB-72細胞凋亡，這種生長抑制及凋亡與抗增殖分子p21和促凋亡分子TNF相關的凋亡誘導配體（TRAIL）的上調有關；而Miao等人的研究則發現，特異性Th9細胞可能誘導癌癥鱗狀細胞（SqC）的凋亡，因為SqC細胞表達IL-9R。這些研究表明，除了增強抗腫瘤免疫的作用外，IL-9還可以直接誘導IL-9R+腫瘤細胞的凋亡。其次,IL-9可以通過誘導先天免疫反應發揮抗腫瘤作用，研究表明，肥大細胞進入實體瘤部位與改善癌癥預后有關，而除了做為一種T細胞因子外，IL-9還被認為是一種肥大細胞生長因子，可以促進肥大細胞的活化和功能。Purwar等人發現，用重組IL-9處理不能抑制肥大細胞缺陷小鼠的腫瘤生長，這表明肥大細胞的存在對于重組IL-9發揮抗腫瘤活性至關重要，而Abdul-Wahid等人進一步發現，Th9細胞分泌的IL-9阻斷了癌癥細胞的遷移，并伴隨肥大細胞的激活，而抑制肥大細胞脫顆粒可以消除疫苗誘導的IL-9產生介導的抗腫瘤作用。綜上所述，IL-9可以通過靶向肥大細胞的激活和功能發揮抗腫瘤作用，肥大細胞獲得直接的細胞毒活性，并誘導免疫細胞募集和激活對抗腫瘤細胞。另外，除了誘導先天免疫反應以外，IL-9也可以誘導適應性的抗腫瘤免疫反應，研究發現IL-9發揮的抗腫瘤作用，與腫瘤組織中腫瘤反應性白細胞亞群（包括CD4+T細胞和CD8+T細胞）的浸潤顯著增加相一致，而在IL-9缺陷小鼠中，CD8+T細胞的活化被抑制，同時白細胞的浸潤減少，這表明Th9/IL-9也可以產生適應性免疫反應，發揮抗腫瘤作用。
研發現狀
目前的一些臨床研究表明Th9/IL-9信號通路在臨床上有利于腫瘤免疫療法的效果，據統計大約40%的晚期黑色素瘤患者對Nivolumab（抗PD-1抗體）會產生反應，而在用Nivolumab治療期間生理性Th9細胞計數的增加與轉移性黑色素瘤患者的臨床反應的改善有正相關性，Nonomura等人證明，在接受Nivolumab單抗治療的患者中，Th9細胞有利于黑色素瘤特異性CD8+T細胞介導的抗腫瘤功能，隨后，You等人進一步發現，在乳腺癌癥患者的外周血和循環CD4+T細胞中，表達IL-9和IL-9的Th9細胞顯著增加，并通過增強CD8+T細胞介導的細胞毒性發揮抗腫瘤作用；另外，Forget等人也發現IL-9是一種潛在的治療前預測生物標志物，可用于黑色素瘤患者對過繼性TIL治療效果的預測及評價，并且高IL-9產量與過繼性聯東治療的最佳療效密切相關。綜上所述，開發基于IL-9的癌癥免疫療法在臨床上具有潛在的治療意義。
IL9細胞篩選模型
針對這一潛在的免疫疾病及腫瘤免疫的靶點，科佰生物開發了細胞水平的報告基因檢測模型，可以用于IL-9信號通路相關藥物的篩選測活。
hIL9 Effector Reporter Cell CBP74207
Figure 1. Dose Response of Recombinant Human lL9 in hlL9 Effector Reporter Cells (C18).
Figure 2. Inhibition of Human lL9-induced Reporter Activity by hlL9 Neutralization Ab in hIL9 Effector Reporter Cells (C18)
