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2023-11-9 閱讀(798)
IL-27及其受體
IL-27于2002年被發(fā)現(xiàn)，由兩個非共價連接的亞基：IL-27p28（p28）和EB病毒誘導(dǎo)的分子3（EBI3）組成，這些亞基在結(jié)構(gòu)和序列上與IL-12亞基以及IL-6具有同源性。根據(jù)序列比對的結(jié)果，IL-27的p28亞基與IL-12的p35亞基具有約64%的氨基酸同源性；而p28也與IL-6具有約27%的同源性；另外EBI3則與IL-12p40具有約33%的氨基酸同源性。IL-27與由gp130和IL27Ra(WSX-1)組成的異源二聚體受體結(jié)合。IL27Ra(WSX-1)在淋巴細胞上高表達，而在骨髓細胞上存在低表達；而Gp130則在細胞上廣譜性表達，因此IL-27活性的特異性由IL27Ra(WSX-1)與GP130的共表達決定，雖然在缺乏gp130的情況下，IL-27可以以低親和力結(jié)合IL27Ra(WSX-1)，然而，兩種受體亞基的共同表達并形成二聚體才是激發(fā)其通路信號轉(zhuǎn)導(dǎo)所必需的；此外，IL27Ra(WSX-1)和gp130還可以以可溶性形式存在（sWSX-1與sgp130），并且sWSX-1與IL-27的結(jié)合起到信號拮抗劑的作用，有趣的是，sgp130卻不抑制IL-27信號傳導(dǎo)，盡管它可以阻斷IL-11和IL-6反式信號傳導(dǎo)，這提示了sgp130可能只抑制gp130同源二聚體信號傳導(dǎo)。當IL-27與其受體結(jié)合時，其下游的STAT家族轉(zhuǎn)錄因子會發(fā)生磷酸化，并激活STATs通路，這種激活可能會受細胞類型的影響。
IL-27由Toll樣受體（TLR）激活后的抗原呈遞細胞（APC）產(chǎn)生，最初，它被鑒定為Th1發(fā)育的正調(diào)控因子；另外， IL-27也表現(xiàn)出抗炎和抑制免疫的特性，特別是在抑制Th2、Th17和Treg分化方面；然而，近來的一些研究則表明IL-27可以促進Treg細胞的生長和存活。由于TLR激活產(chǎn)生的IL-27也調(diào)節(jié)髓細胞功能，并導(dǎo)致這些細胞上TLR表達的上調(diào)，這表明IL-27可能參與一個正反饋回路，由此活化的細胞表達IL-27，會進一步使細胞對TLR反應(yīng)敏感；IL-27處理的骨髓細胞和上皮細胞也通過上調(diào)MHC I和II以及共刺激分子表現(xiàn)出抗原呈遞能力的增強，由于其影響抗原呈遞和調(diào)節(jié)輔助T細胞分化和活化的能力，IL-27可能是腫瘤微環(huán)境中的一種重要的調(diào)節(jié)因子。
IL-27與疾病
已有的研究顯示，IL-27是一種雙重功能的細胞因子，在不同的生理和病理狀態(tài)下，它既可能作為一種免疫激活因子，促進免疫激活及炎癥的產(chǎn)生，也可作為一種作為免疫抑制因子，抑制免疫反應(yīng)及抵抗炎癥，因此IL-27可能通過其不同的生物學(xué)功能影響與參與癌癥，感染性疾病，自身免疫疾病等多種疾病的發(fā)生發(fā)展。此外，最新的研究還發(fā)現(xiàn)IL-27能夠直接作用于脂肪細胞，促進其產(chǎn)熱和能量消耗，表明其與肥胖以及二型糖尿病等代謝性疾病也有相關(guān)性，因此，IL-27可能成為多種疾病藥物開發(fā)的潛在靶點。
IL-27抗體藥物與腫瘤免疫
已有的研究表明，IL-27作為一種免疫檢查點因子可以調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境中T細胞的免疫抑制和耗竭。例如，IL-27可以誘導(dǎo)單核細胞和腫瘤相關(guān)巨噬細胞以及人前列腺、乳腺和肺癌細胞上吲哚胺2，3-雙加氧酶（IDO）和PD-L1的表達; 此外，人卵巢癌癥細胞中的IL-27信號也會激活STAT1/STAT3并誘導(dǎo)IDO的組成型表達，這些表達變化都會增強腫瘤細胞的免疫逃逸能力。對淋巴腫瘤細胞系的類似研究也表明，腫瘤細胞中IL-27表達的增強會提升腫瘤相關(guān)巨噬細胞上PD-L1的表達水平；并且腫瘤細胞上的IL-27信號激活還會誘導(dǎo)PD-L1的表達升高，IL-10、TGF-β的產(chǎn)生以及MHCI的表達下調(diào)；另外，NK和CD8+T細胞中的IL-27信號激活則會上調(diào)負調(diào)控因子（如LAG3， Tim3，NFIL3等）的表達，這些因子都會增強效應(yīng)T細胞的耗竭，而阻斷IL-27信號則會導(dǎo)致NFIL3和Tim-3表達減少，并導(dǎo)致T細胞耗竭減少；還有研究報道了IL-27信號激活有利于Treg細胞的擴增，而IL-27R敲除后的Treg細胞則不能抑制黑色素瘤小鼠模型中的抗腫瘤免疫；而腫瘤浸潤的中性粒細胞分泌的IL-27會上調(diào)CD39的表達，并增強了CD163+巨噬細胞的免疫抑制能力，上述這些研究都表明，IL-27及其信號通路可能是腫瘤免疫治療的重要潛在靶點。
Surface Oncology開發(fā)的IL-27單抗藥物SRF388是目前一款進入臨床開發(fā)的IL-27靶向藥物，也是第一個進入到II期臨床驗證階段的IL-27單抗, 它可以通過阻斷IL-27與其受體IL-27RA的相互作用，抑制JAK-STAT通路所有下游信號，促進腫瘤微環(huán)境中的免疫激活。目前該藥開展了針對非小細胞肺癌，肝癌的單藥以及與抗PD-L1抗體，抗VEGF抗體搭配的多個臨床實驗方案，并初步觀察到了一定的臨床效果。
IL-27細胞篩選模型
針對IL-27及相關(guān)信號通路藥物的開發(fā)，科佰生物也及時開發(fā)了IL-27的報告基因細胞篩選模型，可用于評估細胞水平的藥物活性，助力相關(guān)藥物的研發(fā)。
IL27 Effector Reporter Cell CBP74199
Figure 1.Dose Response of Recombinant Human lL27 in IL27 Effector Reporter Cells (C18).
