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技術(shù)文章

microRNAs技術(shù)簡介

點擊次數(shù):1482 發(fā)布時間:2016-6-22

micrornAs(miRNAs)是一種小的,類似于siRNA的分子,由高等真核生物基因組編碼,miRNA通過和靶基因mRNA堿基配對引導(dǎo)沉默復(fù)合體(RISC)降解mRNA或阻礙其翻譯。miRNAs在物種進 化中相當(dāng)保守,在植物、動物和真菌中發(fā)現(xiàn)的miRNAs只在特定的組織和發(fā)育階段表達,miRNA組織特異性和時序性,決定組織和細胞的功能特異性,表明miRNA在細胞生長和發(fā)育過程的調(diào)節(jié)過程中起多種作用。盡管在10年前已經(jīng)發(fā)表了*篇關(guān)于miRNA的論文,直到zui近miRNA的普遍性和重要性才逐漸被人們所認識。

miRNA的產(chǎn)生和作用機理

miRNA基因通常是在核內(nèi)由RNA聚合酶II(polII)轉(zhuǎn)錄的,zui初產(chǎn)物為大的具有帽子結(jié)構(gòu)(7MGpppG)和多聚腺苷酸尾巴(AAAAA)的pre-miRNA。pre-miRNA在核酸酶Drosha和其輔助因子Pasha的作用下被處理成70個核苷酸組成的pre-miRNA。RAN–GTP和exportin 5將pre-miRNA輸送到細胞質(zhì)中。隨后,另一個核酸酶Dicer將其剪切產(chǎn)生約為22個核苷酸長度的miRNA:miRNA*雙鏈。這種雙鏈很快被引導(dǎo)進入沉默復(fù)合體(RISC)復(fù)合體中,其中一條成熟的單鏈miRNA保留在這一復(fù)合體中。成熟的miRNA結(jié)合到與其互補的mRNA的位點通過堿基配對調(diào)控基因表達。

與靶mRNA不*互補的miRNA在蛋白質(zhì)翻譯水平上抑制其表達(哺乳動物中比較普遍)。然而,zui近也有證據(jù)表明,這些miRNA也有可能影響mRNA的穩(wěn)定性。使用這種機制的miRNA結(jié)合位點通常在mRNA的3’端非翻譯區(qū)。如果miRNA與靶位點*互補(或者幾乎*互補),那么這些miRNA的結(jié)合往往引起靶mRNA的降解(在植物中比較常見)。通過這種機制作用的miRNAs的結(jié)合位點通常都在mRNA的編碼區(qū)或開放閱讀框中。每個miRNA可以有多個靶基因,而幾個miRNAs也可以調(diào)節(jié)同一個基因。這種復(fù)雜的調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)既可以通過一個miRNA來調(diào)控多個基因的表達,也可以通過幾個miRNAs的組合來精細調(diào)控某個基因的表達。隨著miRNA調(diào)控基因表達的研究的逐步深入,將幫助我們理解高等真核生物的基因組的復(fù)雜性和復(fù)雜的基因表達調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。

miRNA在正常生理過程中的作用

目前只有一小部分miRNAs生物學(xué)功能得到闡明。這些miRNAs調(diào)節(jié)了細胞生長,組織分化,因而與生命過程中發(fā)育、疾病有關(guān)。通過對基因組上miRNA的位點分析,顯示其在發(fā)育和疾病中起了非常重要的作用。一系列的研究表明:miRNAs在細胞生長和凋亡,血細胞分化,同源異形盒基因調(diào)節(jié),神經(jīng)元的極性,胰島素分泌,大腦形態(tài)形成,心臟發(fā)生,胚胎后期發(fā)育等過程中發(fā)揮重要作用。例如,miR-273和lys-6編碼的miRNA,參與線蟲的神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育過程;miR-430參與斑馬魚的大腦發(fā)育;miR-181控制哺乳動物血細胞分化為B細胞;miR-375調(diào)節(jié)哺乳動物胰島細胞發(fā)育和胰島素分泌;miR-143在脂肪細胞分化起作用;miR-196參與了哺乳動物四肢形成,miR-1與心臟發(fā)育有關(guān)。另有研究人員發(fā)現(xiàn)許多神經(jīng)系統(tǒng)的miRNAs在大腦皮層培養(yǎng)中受到時序調(diào)節(jié),表明其可能控制著區(qū)域化的mRNA翻譯。對于新的miRNA基因的分析,可能發(fā)現(xiàn)新的參與器官形成、胚胎發(fā)育和生長的調(diào)節(jié)因子,促進對癌癥等人類疾病發(fā)病機制的理解。

miRNAs與癌癥

zui近的研究發(fā)現(xiàn),miRNA表達與多種癌癥相關(guān),大約50%得到注解的miRNAs在基因組上定位于與腫瘤相關(guān)的脆性位點(fragile site)。這說明miRNAs在腫瘤發(fā)生過程中起至關(guān)重要的作用,這些miRNAs所起的作用類似于抑癌基因和癌基因的功能,有研究人員將miRNA命名為“oncomirs”。

充當(dāng)抑癌基因作用的miRNA:

mir-125b-1,位于染色體的11q24脆性位點,乳腺癌、肺癌、卵巢癌、子宮癌病人中11q924位點常有缺失,而這一位點并不存在已知的抑癌基因。

65%B細胞慢性淋巴型白血病(CLL)病人,50%的套細胞淋巴瘤病人,16-40%的骨髓瘤病人、60%的前列腺癌病人中有13q14位點的缺失。因此,在這個30Kb的區(qū)域中必定有一個腫瘤抑制基因的存在。而mir-1和mir-16-1位于這一區(qū)域中一個功能未知的被稱為LEU2的非編碼蛋白的RNA基因的內(nèi)含子區(qū)域。Climmino等zui近報道,miR-1和miR-16-1負調(diào)控BCL2,一個抗凋亡基因,因此,這兩個miRNAs的缺失或下調(diào),導(dǎo)致了BCL2表達的升高,促進了白血病、淋巴瘤和前列腺癌的發(fā)生。

有研究報道,mir-143和mir-145在結(jié)腸癌中明顯下調(diào)。有趣的是,其發(fā)夾結(jié)構(gòu)的前體分子在腫瘤和正常組織中含量相似,這表明,可能是由于其成熟過程受到破壞。mir-143和mir-145的腫瘤抑制基因功能不僅僅局限于結(jié)腸癌,在乳腺癌、前列腺癌、子宮癌、淋巴癌等細胞系中其表達量也明顯下調(diào)。

Takamizawa等發(fā)現(xiàn)肺癌病人的let-7表達顯著降低,并且這導(dǎo)致這些病人更差的預(yù)后,非小細胞肺癌病人的let-7表達水平越低,其預(yù)后越差,術(shù)后生存期越短。體外組織培養(yǎng)實驗表明,在人的肺癌細胞中瞬時的表達let-7可以抑制細胞的增殖,這也說明let-7在肺組織中可能是一個抑癌基因。實驗表明,在人類細胞中l(wèi)et-7通過3’非翻譯區(qū)域直接抑制癌基因Ras的表達。大約有15-30%的人類腫瘤都含有Ras突變,而激活的突變導(dǎo)致這個蛋白表達上升可以引起細胞轉(zhuǎn)化。因此,能夠調(diào)節(jié)Ras蛋白表達的let-7,可以控制細胞的增殖速度。

充當(dāng)癌基因作用的miRNA:

miR-21在膠質(zhì)母細胞瘤中表達增加。這個基因在腫瘤組織中表達量比正常組織高5-100倍。反義核酸的研究發(fā)現(xiàn)這個miRNA通過抑制凋亡而并非影響細胞增殖控制細胞生長,這預(yù)示著這個miRNA具有癌基因的功能。另一項獨立研究,利用芯片來檢測腫瘤和正常組織的245個miRNAs的表達水平,也發(fā)現(xiàn)膠質(zhì)母細胞瘤中miR-21表達升高。由于mir-21不是一個大腦特異性的基因,在乳腺癌樣品中表達也有增加,這個基因可能在腫瘤發(fā)生中起到廣泛的作用。

Metzler等人發(fā)現(xiàn),在BIC基因上具有一段138個核苷酸的保守序列,編碼mir-155的發(fā)夾結(jié)構(gòu)。該研究組還發(fā)現(xiàn)在Burkitt淋巴瘤中,miR-155表達量上升了100倍,此外的研究也發(fā)現(xiàn),Hodgkin淋巴瘤等腫瘤中miR-155水平也有提高。因此,mir-155可能是作為一個癌基因和MYC協(xié)同作用,而其正常功能是在B細胞的分化中起作用,其可能的靶基因是那些對抗MYC信號通路的基因。

He等人zui近發(fā)表的論文發(fā)現(xiàn)在散布的B細胞淋巴瘤、濾泡型淋巴瘤、套細胞淋巴瘤等腫瘤中常常有13q31位點的擴增。而在這一擴增區(qū)域的*的基因就是一個非編碼蛋白的RNA,C13orf25,這個轉(zhuǎn)錄本編碼了mir-17-92基因簇,其中包含了7個miRNAs:miR-17-5p,miR-17-3p,miR-18a,miR-19a,miR-20a,miR-19b-1,and miR-92-1。他們由此推斷,這個基因簇的過表達與腫瘤形成有關(guān),而后通過實驗研究證明,過表達Myc和mir-17-19-b1基因簇淋巴癌與僅有Myc過表達腫瘤相比較,具有更強的增殖能力,更低的細胞死亡率。這些實驗證實,mir-17-19-b1中的miRNAs可以協(xié)同地行使癌基因的功能,其靶基因可能是在MYC過表達條件下激活的凋亡蛋白。當(dāng)?shù)蛲鐾緩奖籱ir-17-19-b1去除,MYC可以誘導(dǎo)細胞不受控制地增殖,這導(dǎo)致了腫瘤發(fā)生。

O’Donnell等人單獨證明了mir-17-92基因簇是一組可能的腫瘤相關(guān)的基因。他們用miRNAs芯片篩選過表達MYC,B細胞系P493-6中miRNA表達變化。他們發(fā)現(xiàn)MYC誘導(dǎo)了mir-17-92的表達,而這些miRNAs可以抑制E2F1的翻譯。在這一模型中,mir-17-92基因簇所起的作用似乎是抑癌基因的作用,這與上面討論的He等人的發(fā)現(xiàn)是相反的。這其中可能的機理是,盡管E2F1可以促進細胞增殖,但是當(dāng)E2F1的表達水平超過一閾值,它也可以引起凋亡,在此情況下,miRNAs對于E2F1的負調(diào)控可能是通過阻斷E2F1的誘導(dǎo)凋亡活性,從而促進MYC介導(dǎo)的細胞增殖,支持了He等提出的模型。

結(jié)論和展望

miRNA在細胞分化,生物發(fā)育及疾病發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮巨大作用,越來越多的引起研究人員的關(guān)注。隨著對于miRNA作用機理的進一步的深入研究,以及利用的例如miRNA芯片等高通量的技術(shù)手段對于miRNA和疾病之間的關(guān)系進行研究,將會使人們對于高等真核生物基因表達調(diào)控的網(wǎng)絡(luò)理解提高到一個新的水平。這也將使miRNA可能成為疾病診斷的新的生物學(xué)標(biāo)記,還可能使得這一分子成為藥靶,或是模擬這一分子進行新藥研發(fā),這將可能會給人類疾病的治療提供一種新的手段。

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