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中國學者揭示致癌新因子：AP-1
閱讀：493 發布時間：2012-11-9來自中科院上海生命科學研究院，西班牙國立癌癥研究院CNIO癌癥細胞生物學項目組的研究人員破譯了脅迫誘導基因調控因子：AP-1，是如何調控肝臟腫瘤起始細胞生存的分子機理，并找到了預防肝癌的潛在靶向分子，提出了新型預防策略，相關研究結果發表在Nature Cell Biology在線版上。
文章的通訊作者分別是中科院上海生科院惠利健研究員，以及西班牙國立癌癥研究院Erwin Wagner，*作者為上海生科院閔立華（Lihua Min，音譯）等，其他中方研究人員包括復旦大學的紀元和陳伶俐等。
每年肝細胞癌（HCC）都會導致超過500,000人死亡，攜帶慢性乙型肝炎病毒，丙型肝炎病毒或肝硬化的患者是肝癌的高危人群，但是目前用于阻止這些病患發展成肝細胞癌的方法卻十分有限，而且肝癌手術切除后的長期預后仍然較差，這主要是由于復發率很高，也缺乏有效的預防性治療手段。
而制定有效的預防治療策略，以及診斷標記的關鍵在于確定誘發癌癥的靶向分子和途徑。在這篇文章中，研究人員采用特定肝癌發生的基因小鼠模型，發現了AP-1這一調控因子在肝癌的早期階段，如何調節肝癌細胞死亡的過程——這一作用因子調控表觀遺傳因子SIRT6的表達，之后SIRT6又抑制Survivin的表達，而后者參與了細胞程序性死亡。
更重要的是，即使是在zui初階段瞬時改變小鼠中的這些蛋白，都會顯著到影響小鼠的肝細胞癌發展。
研究人員分析了來自亞洲和歐洲的150多位患者的組織樣本，從中找到了這些蛋白與肝癌發生（而不是肝癌晚期）之間的明確關聯，這些研究結果將肝癌的發生與表觀遺傳學和細胞死亡在了一起，還解釋了為什么出現代謝疾病（SIRT6密切相關）的患者，肝癌發生率高。
“我們的研究不僅提出了針對高風險肝硬化或手術切除后患者的新型預防性治療手段，而且也是一個新的范例，指出了如何利用小鼠模型，結合人體樣品，從分子水平上剖析癌癥的發生”，文章的作者之一，Latifa Bakiri說。
惠利健研究員早年畢業于中國科學技術大學，主要從事肝癌細胞研究工作，曾在Nature雜志上發表研究成果，利用一種稱為直接轉分化的方法將從小鼠尾部獲取的成纖維細胞重編程生成了成熟的肝細胞樣細胞（hepatocyte-like cells，iHep）。
附：
科學家揭示肝癌發生早期分子機制
肝癌是世界常見惡性腫瘤，五年存活率僅為7%，高居癌癥致死原因的第三位。中國每年有11萬人死于肝癌，幾乎占肝癌死亡率的一半。然而，由于對肝癌發生早期過程的分子機制并不清楚，肝癌的早期診斷一直受到極大的限制，被確診的肝癌患者通常已處于肝癌晚期。
*學術期刊《自然—細胞生物學》（Nature Cell Biology）在線發表了中科院上海生科院生化與細胞所惠利健研究員的科研小組關于肝癌發生早期階段分子機制的研究成果。這一發現，為將來肝癌早期診斷和預防治療提供了重要的靶點，具有潛在的應用于預防治療的前景。
研究人員利用基因缺失小鼠模型發現，在肝癌發生的早期階段，C—Jun通過抑制C—Fos基因的表達促進了腫瘤的發生。較低的C—Fos含量會降低乙酰轉移酶SIRT6的水平，從而增加細胞內生存素（Survivin）的表達，zui后造成腫瘤起始細胞死亡減少，促進肝癌發生。此外，通過對人類肝癌癌前病變組織的分析，發現這個分子機制在一部分人類肝癌發生早期同樣被激活了，而在晚期肝癌中則沒有變化。研究證明，如果在肝癌發生的早期階段增加SIRT6的含量或者抑制生存素的活性均可以抑制小鼠肝癌的發生，這為肝癌的預防治療提供了潛在的靶點分子。