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抗體IgG生理特性具體講述
閱讀：847 發布時間：2022-11-14抗體又被稱為免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig），這是因為，血清蛋白通過物理的溶解度定義，可以被簡單的區分為白蛋白（albumin）和球蛋白(globulin)，進一步通過電泳技術對血清蛋白進行精確的分析，發現大部分的抗體蛋白都集中在伽馬球蛋白（gamma globulin）所在的條帶，因此抗體也被稱為免疫球蛋白。作為一種功能蛋白，抗體整體由四條多肽鏈構成，分別為兩條結構相同的輕鏈（L chain）和兩條結構相同的重鏈（H chain），四條鏈形成典型的“Y"型抗體結構。氨基酸序列比較研究表明，抗體的輕鏈和重鏈均由一系列的結構相似的單元結構域重復鏈接組成，每一個單元結構域內大約含有110個氨基酸殘基，被稱為Ig結構域。IgG抗體有4種亞型：IgG1、IgG2、IgG3、IgG4，盡管二硫鍵的位置和數目不同，但4種亞型抗體的空間結構很相似，含量依次減少。
1、IgG1生理特性：
IgG1是血漿中含量最多的一種亞型。它是腫瘤免疫治療中zui有潛力的亞型，而且由于人IgG1也能夠有效結合鼠源Fcγ受體，因而在小鼠體內模型中也能夠觀察到明顯的效果。同時由于這種有效結合,其在體內的血清半衰期時間較久。從工業化角度看，IgG1能夠在雜交瘤細胞（CHO）中高表達并可用高效經濟的方式進行純化（Protein-A），同時具有較高的穩定性。這些特征都決定了IgG1是一種比較理想的可工業化（GMP）的抗體。IgG1是現階段最常被使用的Fc亞型，科學家在此基礎上通過Fc工程化策略來優化其功能特性，穩定性和藥代動力等特征。
2、IgG2生理特性：
IgG2主要用來中和抗原或阻斷受體配體的結合，其CDC和ADCC效應表現非常弱，在早期基于其上市的僅為EGFR抗體。但隨著免疫檢查點研究的興起，越來越多的基于IgG2的藥物進入臨床并上市， IgG2雖然和C1q的結合比較弱，但當抗原或抗體溶度較高時仍舊可以引發CDC效應，同時IgG2是唯1可以結合FcγRIIa (CD32a)的亞型，而且這種結合可以通過單核苷酸多態性（SNP）進行調節，這種多形性可影響IgG2的功能活性。因而FcγRIIa高親和力變異體(131-His)經髓系細胞介導后可誘導Anti-CD3-IgG2介導的T細胞活化和增殖。不僅如此，人IgG2 EGFR抗體（panitumumab）能夠通過髓系細胞介導ADCC效應。
3、IgG3生理特性：
IgG3有一個延長的鉸鏈區域，其核心鉸鏈區有11對二硫鍵，因此對于蛋白酶切割不穩定。IgG3與FcγRs的結合能力zui強，能引發ADCC和ADCP，且CDC效應比IgG1更強。但IgG3的半衰期更短，其R435不同于其他IgG分子的H435，這影響了其與FcRn的結合，考慮到藥代動力學需要更頻繁的給藥，因而很少選擇用來開發抗體藥物。同時從經濟角度來看，IgG3抗體無法用現階段工業化常用的Protein-A來進行純化，且易形成多聚體，這無疑會大大增加純化成本，這進一步抑制了基于此亞型的抗體開發。
4、IgG4生理特性：
IgG4分子的鉸鏈區較短，且其與FcγRI（CD64）之外的FcγRs結合較弱。IgG4分子不能引起CDC和NK細胞介導的ADCC，但是能引起巨噬細胞介導的ADCP。在體內，IgG4分子會經歷Fab-arm交換的過程，從而形成半分子以及雙特異的功能單價的抗體，這可能解釋IgG4在健康人和疾病患者中生物和病理生理學性能。這種性狀為開發雙特異性抗體提供了一種新的思路。但S228P能夠穩定IgG4分子，阻止半分子的形成。以免疫檢驗點抑制劑為例，PD-1/PD-L1通路理論上是以PD-1抗體或者PD-L1抗體阻斷該通路，解除對T細胞等的抑制，從而殺死細胞。該作用機制不同于以往抗癌抗體等依賴ADCC活性等殺死細胞的機制，因此PD-1抗體Opdivo、Keytruda在設計時采用了ADCC活性弱的IgG4亞型，PD-L1抗體Tecentriq采用了IgG1亞型但采用抗體工程去除了糖基化，亦沒有ADCC活性。