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血鈉絮亂病因，后果和糾正
點擊次數：773 發布時間：2015-1-8
zui近，來自美國羅徹斯特大學的 Richard H. Sterns 醫學博士在新英格蘭醫學期刊上刊登了此篇名為 "血鈉絮亂病因，后果和糾正" 的文章。
人類細胞依賴鹽水環境，其健康度取決于細胞胞體對細胞外液鹽度的調節。通過調節水的攝入和排泄，滲透壓調節系統通常避免血鈉濃度偏離正常水平（135-142mmol/l）。系統調節的絮亂使細胞浸潤在低張或者高張的液體中。此篇綜述著重于血鈉代謝絮亂的成因，后果及糾正框架。
血鈉濃度與細胞外滲透壓
血鈉濃度影響細胞容積。“滲透壓"描述的是血漿對細胞的作用——高滲使細胞收縮，低滲使細胞膨脹。高血鈉常指示高滲透壓；低血鈉常指示低滲透壓，但有些例外如高血糖性低血鈉、假性低血鈉，均不包含在此文章中。
血鈉濃度，電解質與胞體含水率
胞內與胞外的溶質濃度（滲透壓）必須一致，這是由于水通道（水通道蛋白）使質膜具有透水性。“鈉泵"（Na+/K+–ATP 酶）通過主動轉運功能性的向胞外排鈉離子，同時交換鉀離子至胞內。盡管鈉主要存在于細胞外、鉀在胞內，但體液被視為一個包含鈉、鉀和水的“桶"，因為滲透壓梯度可通過水移動于細胞膜而可得到快速的改變。
同時，血漿中鈉濃度應該等于體液中鈉與鉀濃度之和。這個假設性關聯已通過 Edelman 等人經驗性的驗證，研究使用了同位素標記測量了可交換性的胞體的陽離子和水。Edelman 和同事通過以下的公式描述此種關聯：
Na+e：可交換鈉，K+ e：可交換鉀，H20：水。
公式中的截距為 -25.6；血鈉與比值（可交換 Na+ + K+ 與總體液量的比值）的回歸曲線不通過 0 點，是因為不是所有可交換鈉在溶液中都處于游離狀態。
大量的鈉離子與大量聚陰離子大分子結合，組成蛋白聚糖，其參與構成骨基質、結締組織和軟骨（圖 1）。軟骨中的鈉離子濃度大約為血漿中的兩倍。高鈉濃度導致的高滲透壓（1mmol/l 濃度大約相當于 40mmhg）使組織鎖住大量水分，從而可經受住在運動時超過 20,000mmhg 的壓力。
圖 1. 細胞內外液溶質及水平衡和血鈉濃度
既然已經知道身體中的鈉束縛于骨、軟骨和結締組織，可以假設這些組織為鈉的儲存庫，可根據需要吸收或者釋放鈉。不管早期證據支持鈉儲存庫這一概念，但這一理論半個世紀后失于支持，也不在繼續研究下去。
然而，現今鈉儲存庫再次受到重視。高鹽飲食的病人，鈉在體中積累，但其似乎在沒有改變血鈉濃度、體重和細胞外體液的情況下“消失不見"。在低鈉血癥恢復中，鈉、鉀和水的平衡并不總會導致血鈉濃度的改變。
皮膚中的蛋白聚糖作為鈉庫，負電荷的數目可以用來結合鈉離子以在對間質組織鈉濃度差異時做出改變。大鼠試驗表明，慢性低鈉血癥是比維生素 D 缺少更易導致骨質缺乏病因；骨中鈉丟失高于鈣丟失。慢性低鈉血癥中破骨細胞活性增加，這是由于鈉離子的直接作用或者可能是血管加壓素對這些細胞的影響。
人類的慢性低鈉血癥與骨質疏松癥和骨折相關。 在*耐力、持續好幾個小時的田徑賽事中，骨密度將有所下降，骨密度的顯著下降與血鈉濃度改變密切相關。
血鈉濃度與滲透壓平衡
由 Edelman 等人對其公式進行了簡化：
血鈉濃度因總鈉 + 鉀平衡濃度（分子）和水量平衡濃度 ( 分母 ) 改變而改變（圖 1）。為了理解和粗略預測血鈉濃度的變化，要考慮到飲食及靜脈內液的總體滲透壓，胃腸液體、汗液及尿液的總體滲透壓。如同血鈉濃度一樣（由體液中鈉與鉀的濃度決定），這些體液中的滲透壓也是由鈉與鉀的濃度決定。
在沒有考慮同期尿損失時，不太可能對靜脈內液對血鈉濃度影響的預測。尿液的電解質濃度（鈉 + 鉀），而不是滲透壓（包括電解質，尿素，葡萄糖）決定尿液對血鈉濃度的影響。
當尿液電解質濃度比血漿的低時，尿液為低滲透壓；這是由于尿液在一定程度上是由于無電解質溶液組成，低滲尿液的排出可增加血鈉的濃度。相反，當尿液電解質濃度高于血漿的時，尿液為高滲性；高滲尿的排出可降低血鈉的濃度。
主要含尿素（蛋白質終產物）的等滲及高滲尿液可能幾乎不包含電解質成分。因氮質血癥、分解代謝、高蛋白飲食恢復而產生出來的，排泄的尿液將會導致高鈉血癥，除非對已經丟失的游離水量進行補充。由于尿素可導致無電解質水量排泄的增加，故其可用來治療低鈉血癥。
鈉與血 - 腦屏障
鈉可易于通過全身毛細血管內皮細胞間的裂口。因此，在多數組織中血漿與組織液的鈉濃度幾乎同一，小部分差異由血管內白蛋白引起。相比之下，腦毛細血管的內皮連接很緊密，由星形膠質細胞的足突所襯付；由此形成血 - 腦屏障可阻止鈉的通過（圖 2）。
zui終，血鈉濃度的異常導致水進入或者離開腦組織。由于顱骨的限制，腦組織膨脹或者縮減的程度很小，以與生命相容。
圖 2. 星形膠質細胞與神經血管單元
腦毛細血管的內皮連接很緊密，由星形膠質細胞的足突所襯付，其上表達水通道蛋白 4，從而阻止鈉的通過但使水通透。星形膠質細胞空間上和功能上都與血管內皮細胞、神經元、周皮細胞和小膠質細胞相關，是防御血鈉絮亂導致的滲透脅迫的*道防線。
血鈉濃度的調節
由于血鈉濃度影響腦的體積，所以細胞容量感受器存在于腦中不足為奇；細胞容量感受器可調節口渴和抗利尿激素的釋放。滲透壓感受器，更確切的講應為張力性感受器，系下丘腦神經元在其細胞膜上表達的瞬時型感受器電位離子通道 1（TRPV1）和瞬時型感受器電位離子通道 5（TRPV5）。
瞬時感受器電位陽離子通道屬于一個大分子家族。其發現是在果蠅的光感受器中，隨后發現其是自然界許多感覺的受體。比如 TRPV 受體（又稱辣椒素受體）介導的是辣椒素，辣椒素與攝取紅辣椒時引起的灼燒感相關。TRPV1 是 TRPV 受體家族的成員之一；是在不能消除高滲狀態的秀麗隱桿線蟲突變種中得到確認。
在秀麗隱桿線蟲突變種基因組中插入哺乳動物 TRPV4 基因可以恢復線蟲正常行為。TRPV1 基因是孤立滲透壓感受器神經元正常運作的前提；缺乏 TRPV1 和 TRPV4 基因的基因工程老鼠滲透壓調節表現異常。編碼TRPV4 通道的基因多態性已經在人類中得到確認。TRPV4P19S 基因多態性陽性的健康老年人比相應的陰性表現者更易患輕度低鈉血癥。
滲透壓調節正常時，當血鈉濃度低于 135mmol/l，口渴感及抗利尿激素釋放均得到抑制。在沒有抗利尿激素時，尿液滲透壓降低至 50mOsm/kg。典型西方飲食，日常尿液滲透壓為 900mOsm 的病人，平均每升尿液滲透壓為 50mOsm 時可以產生 18 升尿量（750ml/h）。
盡管反應因人而異，抗利尿激素通常在血鈉濃度高于 135mmol/l 時被檢測到，抗利尿激素的水平隨著鈉水平的增加而呈線性增長。抗利尿激素也可因血循環量不足而分泌增加，或者有時在沒有滲透性或者血流動力學刺激下也可“不適當"的異位性分泌。
一旦分泌，抗利尿激素便作用于腎集合管內側主細胞基底外側膜上的 V2 受體。抗利尿激素使位于管腔膜附近的含有水通道的小泡鑲嵌在管腔膜上，增加管腔膜上的水通道，從而增加水的通透性，由周圍高濃度的髓質間隙吸收。
當血鈉濃度增高至大約 145mmol/l，抗利尿激素常常達到足夠高的水平，從而導致對尿zui強濃縮力（大約在1200mOsm/ kilogram）。血鈉濃度高于 145mmol/l 時尿稀釋的存在可能是由于抗利尿激素分泌不足（如神經源性尿崩癥）或者腎失于對抗利尿的反應。
然而就算是*性尿崩癥（抗利尿激素的*缺失或者*失于抗利尿反應）也常常不會導致高鈉血癥，因為口渴感會促使尿液丟失水量的補給。如果水難以獲得，或者病人年齡太小、太老，太虛弱而不能獨自攝取水時，便可發生高鈉血癥。
尿液的zui大稀釋可阻止低鈉血癥的發生，除非水攝入非常大（>1l/h）（精神分裂癥患者強迫性喝水）或者尿量排出率非常低（吃的少的病人喝啤酒）。
除了這些情況下，低滲性低鈉血癥與胞體稀釋尿液的能力損傷相關——腎稀釋區域鈉轉運降低（大部分是由于利尿劑的使用），抗利尿激素的作用，罕見的、遺傳性抗利尿激素受體基因的激活突變。由于抗利尿激素，還有腎素、血管緊張素、醛固酮和交感神經系統參與的因循環血量不足、抗利尿激素介導的低鈉血癥的神經體液性應答可加劇血容量的減少或者導致水腫的狀態（比如心衰，肝硬化）。
很多低鈉血癥的病因具有可逆性——可通過治療或者自限性，比如血容量減少、藥物治療、皮質醇不足、惡心、疼痛和應激。一旦低鈉血癥的病因得到解決，對低血鈉濃度反應的正常滲透壓感受器將會阻止抗利尿激素的釋放，zui終導致尿液zui大程度的被稀釋、低鈉血癥得到糾正。
盡管在抗利尿繼續存在的作用下，給予抗利尿激素拮抗劑同樣也會稀釋尿液（又可稱為“水利尿"或者“促水排泄劑"）。因此，抗利尿激素拮抗劑會增加血鈉濃度；已經通過食品和藥物管理局的批準，用來治療因抗利尿激素分泌異常綜合征（SIADH）或者心衰引起的低鈉血癥。
尿鈉與血鈉濃度
尿鈉的排泄相對獨立于血鈉水平；尿鈉水平的檢測能夠有助于鑒別 SIAD 與低容量性低鈉血癥。鈉的排泄是應答于血容量，血容量增加時排鈉增加；反之亦然。SIADH 引起的保水性使細胞外液量增加，從而導致在低鈉血癥水平下尿鈉排泄的繼續增加。
SIADH 鈉排泄的增加雖然可以恢復細胞外液正常的容量，但是高滲性尿液的丟失也會加劇低鈉血癥。
正因如此，治療 SIADH 不應該使用等滲溶液如 0.9% 生理鹽水或者林格乳酸鹽液，因為輸注的鈉將會在較小尿量中排泄出，zui終導致無電解質水的凈保留。這些續發事件在蛛網膜下腔出血的病人中也很常見；生理鹽水可維持腦灌注，但神經損傷引起釋放的抗利尿激素將會使尿液濃縮。
引起血鈉濃度快速改變的病因
如果攝取或者灌注的水量超過腎臟排泄游離水的能力，血鈉濃度將會迅速下降。如果攝取或者灌注大量濃縮鹽溶液，或因促水排泄藥或者滲透性利尿（大部分是因為葡萄糖尿）導致的大量無電解質液無補充的丟失時，血鈉濃度將會迅速上升。丟失或者攝取大約 3ml 每公斤體重的水將會改變大約 1mmol/l 的血鈉濃度。
未經治療的尿崩癥、自發恢復性的低鈉血癥、使用抗利尿激素拮抗劑導致的尿液zui大稀釋都將會引起血鈉濃度提高 2.5mmol/l.h。在尿液水分丟失的情況下，1ml/kg 的 3% 生理鹽水將會致血鈉濃度提高 1mmol/l。因此，對于一位體重為 50kg 的女性而言，zui大程度性利尿性水的丟失與輸注大約 125ml/h 的 3% 生理鹽水導致的血漿水平的增加一致。
血鈉濃度異常的后果
極度低滲透壓可脹破細胞膜；極度高滲透壓可破壞細胞骨架，導致 DNA 損傷，zui終引起細胞凋亡。在一定的時間內，細胞通過調節細胞膜內溶質含量來維持其體積及生存。
有機滲透劑是自然界常見的細胞內小分子物質（如谷氨酸鹽、牛磺酸、肌醇）；它們的濃度在改變時不會干擾細胞功能。
低滲透壓促使細胞通過容量敏感釋放通路釋放有機滲透劑；然而與此同時，滲透劑積累轉運體表達下調（如牛磺酸轉運體、TauT 和肌酸轉運體 SMIT）。高滲時，TauT 和 SMIT 表達上調。這些適應性變化使細胞內溶質濃度保持與低滲或者高滲時的滲透度一致，可在小范圍細胞容量范圍內波動。
雖然滲透性調節絮亂可影響所有細胞，但低鈉或者高鈉血癥的臨床表現主要是神經系統上的癥狀，血鈉濃度在任一方向的快速變化均會導致嚴重的、*，甚至有時是致命性腦損傷（表 1 和 2，圖 3）。
如果在幾分鐘內出現嚴重的高鈉血癥（如自殺未遂攝取大量鹽溶液后），迅速腦萎縮引起的血管損傷將引起顱內出血。低鈉血癥致腦腫脹的突然發作會使顱內壓力增加，腦血流量損傷，有時可發生疝（圖 3）。
腦中有機滲透劑適應性改變保證了生存，但同時也會引起癥狀。例如在急性低鈉血癥中，谷氨酸鹽和興奮性神經傳導物質適應性釋放可增加癲癇發作敏感性的增加；慢性低鈉血癥時，神經末梢遞質消耗可導致一些神經系統的癥狀。
表 1. 嚴重低鈉血癥糾正的治療與限制
* 嚴重低鈉血癥是值血鈉濃度低于 120mmol/l。在無尿液丟失水時，1ml/kg 量的 3% 鹽水將會提升大約 1mmol/l的血鈉濃度。?滲透性脫髓鞘綜合征發生于血鈉過少的門診病人正常攝入飲水量后或者大于等于 2 天發生低鈉血癥的住院病人致血鈉濃度快速上升時
星形膠質細胞的足突包繞于腦毛細血管和神經細胞，其可表達水通道蛋白（如水通道蛋白 -4）使水通過血 - 腦屏障。星形膠質細胞保護神經細胞免于滲透壓脅迫；低滲性的應答，牛磺酸由細胞到細胞轉運至星形膠質細胞，從而使神經細胞保持體積而星形膠質細胞發生膨脹。
轉運后的 24h 到 48h 之內，星形膠質細胞通過有機滲透劑的丟失而恢復體積，但這可使星形膠質細胞在血鈉濃度快速恢復時易受損傷。由于轉運蛋白的下調，腦中有機滲透劑的恢復需要一周或者更久。因此，低鈉血癥快速的糾正對缺乏有機滲透劑的星形膠質細胞來說是一種高滲性壓力，觸發細胞的凋亡，破壞血 - 腦屏障，zui終發展為腦脫髓鞘病。
動物實驗表明，補充肌醇可避免腦脫髓鞘病的發生，其作用機制是降低血鈉濃度以阻止其糾正速度太迅速（低鈉血癥快速糾正后 12 到 24h）；也可補充二甲胺西環素，其阻止了膠質細胞腫脹的擴散。
慢性低鈉血癥快速糾正后導致的腦損傷表現為雙相臨床病程，稱為滲透性脫髓鞘綜合征：起初癥狀減輕，隨后新食物神經系統癥狀將逐漸增加。
滲透性脫髓鞘綜合征臨床表現廣泛，包括癲癇、行為異常、運動障礙。zui嚴重的病人被“鎖住"，不能行動、說話和吞咽，這是因為腦橋中央脫髓鞘的緣故。
盡管滲透性脫髓鞘病可導致*的殘疾或者死亡，但很多病人——甚至是需要呼吸機支持的病人——身體機能能夠*恢復。急性高鈉血癥也可導致腦脫髓鞘，但沒有滲透性脫髓鞘病的雙相性臨床病程（圖 3）。
慢性高鈉血癥如同慢性低鈉血癥一樣可導致可逆性腦病。尤其在嬰幼兒中，適應慢性高鈉血癥而獲得的有機滲透劑丟失緩慢。因此，再水合導致慢性高鈉血癥快速的糾正將會引起癲癇和囟門膨出，這表明出現了腦水腫（圖 3）。
甚至是，輕微偏離正常范圍的血鈉濃度會增加死亡風險，但是很少出現因血鈉濃度異常的死亡事件與神經系統的并發癥相關。導致血鈉異常的相關疾病才是超額死亡率的原因，但長期滲透壓失調也會引起非神經系統的不良后果；相關觀察性研究表明，住院患者低鈉血癥得到糾正將會導致死亡率的下降。
牛磺酸和肌醇（很多細胞為適應低鈉血癥引起的有機滲透劑的丟失）通常是免于氧化損傷的保護機制。大鼠慢性 SIADH 的實驗模型表明，長期低鈉血癥會造成性腺機能減退、體脂下降、骨骼肌肌肉減少癥和心肌癥。
血鈉濃度絮亂的糾正
醫生在對待低鈉或者高鈉血癥病人時應該立即處理急性失調形成的急迫性危險，同時也應該注意過度糾正帶來的潛在性危害。血鈉濃度迅速降低或者上升或者導致嚴重癥狀是進行積極干預的指證。治療應該在頻繁檢測血鈉濃度水平下指導下進行，不僅僅只是通過公式得出。
圖 3. 血鈉濃度快速改變的后果
低鈉和高鈉血癥的快速發生或者迅速糾正均會引起腦損傷。血鈉水平的快速上升（無論是急性高鈉血癥還是慢性低鈉血癥得到快速糾正）可引起滲透性脫髓鞘病。在兒童，腦水腫是急性低鈉血癥或者慢性高鈉血癥迅速得到糾正后的一個并發癥。
致命性腦腫脹——低鈉血癥引起的罕見的并發癥，也是臨床醫生zui擔憂的——報道僅是伴有顱內疾病的低鈉血癥病人，或者在一些特定引起血鈉濃度降低的情況下，比如在幾個小時內即可發生的術后低鈉血癥和自身誘發水中毒（表 1）。
由于腦腫脹不能超過其本身的 5%，故按照這個量對低鈉血癥進行糾正將會有望避免急性水中毒導致的zui嚴重的并發癥；經驗性觀察研究支持這一理論。
提高血鈉濃度 4-6mmol/l 足以逆轉嚴重低鈉血癥病人即將發生的腦疝或者停止癲癇的發作。這種程度的增加可通過 100 毫升靜脈推注 3% 鹽水（幼兒量為 2ml/kg）而獲得；如果有必要，10 分鐘在給予 3 倍劑量以控制癥狀。急性低鈉血癥較輕度癥狀應該給予足量 3% 的鹽水以避免攝入水吸收和高滲尿液排泄的增加導致的低鈉血癥加劇。
低鈉血癥常為慢性病程，實際持續時間不清楚時應該認為是慢性；為了減少癥狀、改善預后，應該通過液量限制，鹽片，緩慢輸注 3% 鹽水，呋塞米，尿素，抗利尿激素拮抗劑和根本病因治療以逐漸糾正低鈉血癥。
低鈉血癥嚴重的癥狀需要起初更加積極的干預，但沒必要每日增加多于 4-6mmol/l 的血鈉濃度。不管慢性低鈉血癥如何得到治療，無意性過度糾正很常見且十分危險，zui常見的是由于稀釋尿液的排泄所致。
如果血鈉濃度低于 120mmol/l，或者具有滲透性髓鞘脫失的風險時，應該謹慎避免在對低鈉血癥進行糾正時超過每日提高 8mmol/l 的血鈉濃度以補充丟失的水量或者防止去氨加壓素失水的作用；去氨加壓素為人工合成的抗利尿類似物。
多次降低血鈉濃度鑒于以下情況需要進行調整——具有滲透性脫髓鞘風險，血鈉濃度每日增加超過 8mmol/l，或者沒有這些文獻因素下每日糾正增加 10-12mmol/l（表 1）；雖然這個理論的益處沒有在人類中得到確認。
為了避免無意性過度糾正，可以提前給予去胺加壓素；這是對不受歡迎尿液丟失水量的防止而不是應答；低鈉血癥通過緩慢輸注 3% 鹽水而得到糾正，與此同時在多次去胺加壓素下尿液不斷被濃縮。
慢性高鈉血癥限制性的糾正系指血鈉濃度每小時降低小于 0.5mmol/l，其可降低與再水合導致的腦水腫和癲癇的風險。但是，對這些并發癥的擔憂（僅在幼兒中得到報道）不應該阻止對成人急性高鈉血癥病人進行積極性再水合治療，以避免腦出血和滲透性脫髓鞘病（表 2）。高鈉血癥的無意過度糾正與低鈉血癥的相比具有很小的風險；成人高鈉血癥常常是由于治療不足引起的。
表 2，嚴重高鈉血癥的治療和限制
* 嚴重高鈉血癥是指血鈉濃度超過 150mmol/l。在無尿液丟失水時，3ml/kg 量的無電解質液將會大約減低1mmol/l 的血鈉濃度。
結論
血鈉濃度絮亂使細胞暴露于低滲或者高滲環境中。盡管所有細胞均受到影響，但是低鈉血癥和高鈉血癥的臨床表現主要是神經系統上的癥狀；血鈉濃度在任一方向的快速變化均會導致嚴重的、*，甚至有時是致命性的腦損傷。由于腦組織使其適應于異常的血鈉濃度水平，故慢性絮亂的過度糾正是有害的而且應該避免。（轉自丁香園）
編輯： surgsnn