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      我們在購買食品時，都會認真看“生產日期、存儲條件、有效期”等信息，明白如果在食物存儲不當或者超過有效期的情況下，我們就不能食用，以免食物中毒或腹瀉。藥品更是如此，為了保證藥品的有效性和安全性，我們應如何控制其運輸、存儲的條件，如何制定其有效期范圍？要得到這些答案就需要通過嚴謹的試驗加以驗證，這就是我們接下來要說的內容——穩定性試驗。

      穩定性試驗貫穿于產品的全生命周期之中。在工藝開發階段，小試產品的穩定性探索可以為后續中試產品的穩定性研究做預判；在新藥注冊申報時，需要完成穩定性試驗（長期穩定性試驗、臨床使用穩定性試驗、反復凍融穩定性、運輸穩定性等），以指導在臨床試驗階段試驗用藥的存儲及使用；藥品上市后，雖然產品沒有發生變化，但每年也必須要做持續穩定性考察。每個產品都有其的工藝，針對不同的產品最好要有與之對應的單個方案。方案一般包含以下幾個方面：樣品、考察條件、試驗周期、檢測項目、檢測方法、接受標準等。方案在起草后，應經過審核、批準后執行。

      生物制品穩定性試驗一般包括長期穩定性試驗、加速穩定性試驗、強制試驗（也稱影響因素試驗，屬于穩定性試驗的探索）。長期穩定性試驗一般是在推薦的貯藏條件下進行的，其可以作為制定產品儲存條件和有效期的重要依據。加速穩定性試驗一般是在長期與強制試驗條件之間進行的，其目的在于評估運輸和存儲過程中條件的短期偏離對產品的影響（包括生物降解或物理變化等）。強制試驗一般是在更惡劣、苛刻的環境下進行，其目的在于評估產品的降解途徑、破壞程度，也被用來評價產品雜質（降解產物）分析方法的有效性。以下分內容進行說明穩定性試驗具體包括哪些，應該怎么做。

      1、樣品

      在《生物制品穩定性研究技術指導原則》中，對其就有詳細的說明“研究樣品通常包括原液、成品、中間產物及產品自帶的稀釋液或是重懸液。凡涉及到不連續操作的生產工藝步驟，其中間產物需要嚴格的貯存操作的均需要進行相應的穩定性研究，以證明該貯存操作不會影響到后續工藝產品的質量。”在長期穩定性試驗及加速穩定性試驗中，研究批次要求為3批中試規模生產，當然有商業化規模的更好。在《生物制品穩定性研究技術指導原則》要求“研究樣品的生產工藝與質量應一致（即具有代表性），批量應滿足穩定性研究的需要。研究用制劑產品應為來源自不同原液批次的質量檢驗后的合格批次。穩定性研究樣品應采用與實際貯存過程中相同的包裝容器與密閉系統進行研究；原液或中間產物樣品可以采用與實際應用中相同材質或材料的容器和密封系統開展研究。”這些要求在ICH Q1中也被提及。強制試驗研究中，要求為1批中試規模生產的批次，看試驗目的，選擇合適的包裝材料。

      2、考察條件

      考察條件的設置和研究時間的范圍要充分考慮藥品未來的貯藏、運輸及其使用的整個過程。試驗條件一般考慮：溫度、濕度、光照、震動、氧化、酸堿和反復凍融等。2.1、溫度。溫度設置的總原則為：長期穩定性試驗的溫度條件應與實際保存條件一致；強制穩定性試驗的溫度設置一般應達到樣品發生降解超出質量標準；加速穩定性試驗的溫度設置在兩者之間。另外，我們還可以參考ICH Q1A上的一些建議。

      ① 長期穩定性試驗。對于普通存儲條件的產品來說：25℃±2℃和/或30℃±2℃（如果要想藥品在全國各地進行銷售，建議大家做30℃±2℃）；對于擬冷藏的產品來說：5℃±3℃；對于冷凍貯藏的產品來說：-20℃±5℃；對于-20℃以下貯藏的，應酌情處理。

      ② 加速穩定性試驗。對普通存儲條件的產品來說，試驗條件為40℃±2℃；對于擬冷藏的產品來說：25℃±2℃；對于冷凍貯藏的產品來說：應在略高的溫度（如：5℃±3℃或25℃±2℃）下放置適當的時間進行試驗，以考察如果短期偏離標簽要求的貯藏條件對藥品的影響；對于-20℃以下貯藏的，限制每次取樣后的檢測時間，相當于進行了加速。

      ③ 強制穩定性試驗。對普通存儲條件的產品來說，試驗條件一般高于加速試驗溫度10℃以上（如50℃、60℃等）；對于擬冷藏的產品來說：原則上是酌情處理，建議30±2℃；對于冷凍貯藏的產品來說：建議在25℃±2℃或者30±2℃下進行；對于-20℃以下貯藏的，可以不進行強制試驗。2.2、濕度。在《生物制品穩定性研究技術指導原則》要求“對能證明包裝容器與密封系統具有良好的密封性能，則不同濕度條件下的穩定性研究可以省略；否則，需要開展相關研究。”另外，我們還可以參考ICH Q1A上的一些建議，這里就不詳細舉例了。不過，要特別注意的一點是“對于包裝在半滲透容器（軟袋、塑料）中的水溶液制劑，如果是玻璃的基本可以不考慮。除物理、化學、生物和微生物穩定性考察外，應考察潛在的失水性。”特別在北方（干燥的環境下），這種考察可在低相對濕度條件下進行，以證明其可以放在低相對濕度的環境中。2.3、光照、震動、氧化、酸堿條件等研究應根據產品的貯存條件和研究目的進行設計。光照的設計可以參考《ICH Q1B 穩定性試驗：新原料藥和制劑的光穩定性試驗》。2.4、反復凍融。對于冷凍保存的原液、中間產物或成品，應考察凍融的次數及凍融條件對產品質量的影響。這樣不僅可以指導原液、中間產物后續的制備過程，也可以為成品使用過程中凍融次數的規定做確認。

      3、試驗周期

      如果事先對樣品的存儲時間不確定，建議在試驗前期可以每個月測定一次或有選擇性的增加檢測時間點，有了數據積累的經驗后，可以按照《生物制品穩定性研究技術指導原則》中的要求“長期穩定性研究時間的一般原則是，第一年內每隔三個月檢測一次，第二年內每隔六個月檢測一次，第三年開始可以每年檢測一次。如果有效期（保存期）為一年或一年以內，則長期穩定性研究應為前三個月每月檢測一次，以后每三個月一次。在某些特殊情況下，可靈活調整檢測時間，比如，基于初步穩定性研究結果，可有針對性的對產品變化劇烈的時間段進行更密集的檢測。原則上，長期穩定性研究的總體時間應在擬定有效期的基礎上延長至少六個月。強制或加速穩定性研究時間應觀察到產品發生明顯、變化或不合格。”另外，還應規定取樣的時間，不建議提前取樣，但可以推遲取樣，不過要規定最多可以推遲的天數（特別關注上市后的持續性穩定性考察，不要推后太久，以免造成由于檢測發現不合格再召回過程中已有患者使用的風險）。穩定性試驗試驗周期確定后，應提前通知取樣人員及QC人員提前做好準備，包括檢測設備是否在劑量有效期范圍內，檢測試劑和人員是否充足，會不會造成不同項目的堆積等等。

      4、檢測項目

      穩定性試驗的檢測項目應涵蓋那些在貯藏期間易變化的、可能影響產品質量（安全性、有效性）的內容。以下可做參考：

① 物理化學：外觀（顏色和澄清度），溶液、粉末或凍干粉溶解后的可見異物、不溶性微粒，pH值、滲透壓，粉末劑和凍干制劑的水分，液體劑型的裝量等。

② 鑒別：終產品的結構確認。

③ 含量：蛋白質含量、添加劑(如穩定劑、防腐劑)或賦形劑含量等。

④ 生物學活性：效價。在《ICH Q5C：生物技術生物制品質量：生物技術/生物制品穩定性試驗》中指出“應規定效價研究的合理間隔期，其結果應以校準的生物活性單位表示，如有可能，生物活性單位應用國家的標準品進行標化。如尚未建立相應的國家或國際標準品，測定結果可用經特性鑒定的內部參比物質的單位表示。”；另外，在《生物制品穩定性研究技術指導原則》中還指出“同時，需根據產品自身的特點考慮體內生物學活性、體外生物學活性或其他替代方法的研究”。

⑤ 降解產物：不僅要考慮到產品的降解還應考慮添加劑（如穩定劑、防腐劑或輔料發生的降解。

⑥ 微生物學：無菌、支原體等。檢測項目并不需要在穩定性試驗的每個試驗點都進行檢測；一些檢測項目（例如：產品鑒別有關的、無菌、支原體等）經過評估后認為不會隨著時間發生而改變的，可以僅在試驗的第0個月、最后一個月和申報點，進行檢測。

      5、檢測方法

      在工藝開發的早期，分析方法的開發應該同步進行；小試確認后，可以先用小試產品對分析方法做基本的確認，中試產品后，需要對分析方法做驗證。分析方法的驗證包括：準確度、專屬性、精密度（包括重復性、中間精密度和重現性）、范圍和耐用性。一般做穩定性試驗時，為了保證檢測結果的可靠性，會要求分析方法需要經過驗證；如果方法沒有經過驗證，也可以先做，隨后開展全面的驗證，只不過，假使方法經驗證后需要變更，那么就需要根據變化情況重新選擇幾個批次穩定性試驗。除此之外，當發生新/老藥典的升級變更時，也需要同時對比兩種方法下的產品質量結果是否一致，也可以取出另外一批樣品進行檢測考察趨勢是否一致，如果兩種檢測方法的質量結果和檢測結果趨勢都較為一致，則可以直接替換為新藥典方法來做。

      6、接受標準

      接受標準應與貨架期標準（質量標準）一致，而非放行標準。以上就是穩定性試驗的基本內容，除此之外，大家還可以參考以下的法規來逐漸完善對產品穩定性試驗的認知。《ICH Q1A（R2）：新原料藥和制劑的穩定性試驗》、《ICH Q1B：穩定性試驗：新原料藥和制劑的光穩定性試驗》、《ICH Q1C：新劑型的穩定性試驗（指的是相對于已經申報的劑型）》、《ICH Q1D：新原料藥和制劑穩定性試驗的括號法和矩陣法設計》、《ICH Q1E：穩定性數據的評價》、《ICH Q1F：第三和第四氣候帶的穩定性數據注冊要求》（已經被撤回，僅做參考）、《ICH Q5C 生物技術生物制品質量：生物技術/生物制品穩定性試驗》、《生物制品穩定性研究技術指導原則（試行）》、《藥品生產質量管理規范（2010 年修訂）》-第十章質量控制與質量保證第三節持續穩定性考察。

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