高尿酸血癥模型  免疫代謝系統模型

臨床上高尿酸血癥(hyperuricemia)是指機體細胞外液的尿酸鹽呈超飽和狀態，高尿酸血癥患者的血尿酸鹽 通常超過417μmol/L，其發生機制主要為尿酸生成增多或腎臟尿酸排泄減少。超高蛋白膳食是引起機體嘌 呤代謝紊亂的重要原因，過量糖類、脂肪、蛋白質、鹽的攝入及大量飲酒與本病發病率增加密切相關。 5％～12％的高尿酸血癥患者會發展成為痛風，痛風不僅可以侵犯患者的骨和關節，而且還容易累及腎臟 和心血管系統。

高尿酸血癥及原發性痛風與人類肥胖癥、高脂血癥、高血壓、糖尿病、動脈粥樣硬化等疾病呈顯著正相 關，高尿酸血癥也是機體發生動脈粥樣硬化的危險因素之一；同時心腦血管疾病伴發高尿酸血癥的患者常 易誘發急性心肌梗死、卒中，使這些疾病的發病率和病死率增高。因此，痛風和糖尿病一樣，也是危害人 類健康的一種嚴重的代謝性疾病。

目前，國內外高尿酸血癥模型的復制方法主要有：

①給予模型動物飼喂、注射次huang嘌呤。

②用氧嗪酸抑制大鼠或小鼠尿酸酶活性。

③通過胚胎干細胞同源性重組，破壞小鼠尿酸酶基因(EC1171313)，再用基因重組法獲得尿酸酶缺乏的突 變小鼠，制成高尿酸血癥模型小鼠。

 1 大鼠高尿酸血癥模型

(1)復制方法 體重約200g成年雄性大鼠，分別以200mg/kg體重、250mg/kg體重的劑量給大鼠灌服腺嘌呤加乙胺丁醇， 每天灌服1次；200mg/(kg·d)為中劑量，250mg/(kg·d)為高劑量；中、高劑量大鼠于給藥第7, 14, 21日時血 尿酸水平均可升高。

(2)模型特點

增加模型動物體內尿酸、尿酸前體(次huang嘌呤、huang嘌呤)的量，或抑制腎小管尿酸的分泌均可引起機體血尿 酸水平升高。大劑量給予尿酸或尿酸前體來提高大鼠血尿酸水平為目前復制大鼠高尿酸血癥模型的主要方 法，有些是在前者的基礎上聯合抑制尿酸排泄藥(乙胺丁醇、煙suan等)或尿酸酶抑制劑(oxonic acid)。

上述腺嘌呤法運用最多，通常采用飼料喂養和灌胃兩種途徑，但是飼料喂養由于動物個體差異，導致攝入 藥物量不均而造成模型動物血尿酸變化不均一。而經口灌服腺嘌呤加乙胺丁醇造模則藥量容易控制，模型 動物血尿酸變化比較穩定。模型制作過程中乙胺丁醇的應用可增加尿酸在動物體內的蓄積，使模型效果更 為理想。本模型制作方法簡單，形成高尿酸血癥時間較短。

(3)比較醫學

臨床上高尿酸血癥是由于尿酸產生過多和/或腎臟排泄尿酸減少所致的疾病。由于嚙齒類動物體內尿酸代謝 與人類有很大差異，這些動物體內的尿酸可以繼續通過尿酸酶等進一步分解成為尿囊su。

而人則缺乏尿酸酶，大部分以尿酸形式從尿中排出。雖然存在上述差異，但目前嚙齒類動物仍被廣泛用于 高尿酸血癥的模型制作和研究。大鼠高尿酸血癥時常導致其腎功能損害，因此多用于復制高尿酸血癥腎病 模型，觀察高尿酸血癥時機體腎臟、脾臟的病理變化。而小鼠則常用于單純高尿酸血癥模型的建立，或合 并其他疾病如高脂血癥、尿酸性腎病等模型的研究。

2 小鼠高尿酸血癥模型

1.次黃嘿呤高尿酸血癥小鼠模型

(1)復制方法 體重約為20g的KM小鼠，按1000mg/kg體重的劑量一次性經腹腔注射huang嘌呤(hypoxanthine)，注射后分 別于預定時間采血作血尿酸測定。

(2)模型特點 經腹腔注射次huang嘌呤后0.5h，模型小鼠血清尿酸值達到高峰，至6h后血清尿酸值可降低到一半，但仍接近 高尿酸血癥的臨床診斷標準。與正常對照動物相比，模型動物血清尿酸值明顯升高并可持續24h。其中0.5 ～1h期間，尿值已超過血清尿酸值的飽和濃度。當采用低于1000mg/kg體重劑量的次huang嘌呤劑量造模時， 則不但不能顯著升高血清尿酸值，反而會導致血尿酸降低，原因可能是激活機體代謝酶系統或腎臟代償功 能加強所致。模型制作方法簡單，成模時間短，模型表現較穩定。

(3)比較醫學 由于人類高尿酸血癥病因復雜，影響因素多，形成時間長，因此制備相應的動物模型較困難。高尿酸血癥 患者除表現為尿酸排泄減少外，常伴有機體嘌呤代謝紊亂。本模型采用直接注射生成尿酸的前體物質—— 次huang嘌呤的方法，可以較簡便地建立穩定性較好的高尿酸血癥動物模型。模型適用于抗高尿酸血癥藥物治 療和藥物篩選方面的研究。

3.氧嗪酸鉀鹽高尿酸血癥小鼠模型

(1)復制方法

體重約為28g的雄性KM小鼠，按300mg/kg體重的劑量經腹腔注射氧嗪酸鉀鹽，注射后2h后其血尿酸水平 明顯升高，與正常對照對比有顯著差異(P<0.001)。

(2)模型特點

本模型制作方法簡便，短時間內就可造成血尿酸升高，重復性好，但模型小鼠形成的高尿酸血癥僅能維持 5h，也存在時效性。本模型在國際上使用較為普遍，通常用于抗高尿酸血癥和痛風藥物治療作用的評價。

(3)比較醫學

高尿酸血癥時機體出現尿酸生成增多或腎臟尿酸排泄減少。本模型使用的氧嗪酸(oxonic acid)，是一種化 學尿酸酶抑制劑，它可抑制模型小鼠體內的尿酸酶活性，使動物體內的尿酸不能分解，從而造成機體內血 清尿酸生成增多，最后形成高尿酸血癥動物模型。本模型的造模機制、高尿酸血癥的發生時間和維持時 間，與腺嘌呤造成的高尿酸血癥動物模型明顯不同，后者主要是采取增加動物體內的尿酸含量造模，同時高尿酸血癥的維持時間也較長。

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