II型糖尿病動物模型 免疫代謝系統模型

鏈脲佐霉素誘導糖尿?。ù?/span>/小鼠）

造模機制

2型糖尿病(type 2 diabetes)系遺傳因素與環境因素共同作用的結果，除有血糖升高外，同時多伴有血脂異 常。

目前誘發2型糖尿病模型應用廣泛的是藥物方法。給大鼠注射小劑量STZ，造成胰島β細胞輕度損傷，使 多數動物產生糖耐量異常，在此基礎上，給動物喂高熱量飼料，引起動物肥胖，同時伴有高血脂、高胰島 素血癥及胰島素抗性。或以高糖高脂飼料喂養大鼠一個月，在誘導出胰島素抵抗后以小劑量STZ(25mg/kg 體重)腹腔注射，誘發高血糖。

高糖食物可引起大鼠高胰島素血癥，高脂肪食物可使大鼠胰腺分泌胰島素功能減退及糖耐量降低。高糖高 脂飲食誘發胰島素抵抗的機制，可能是由于血清甘油三酯、游離脂肪酸(free fatty acids,FFAs)水平增高， FFAs通過糖-脂循環、胰島素信號傳導等多個途徑抑制糖的儲存。

此外，長期的高血糖可以使體內抗氧化劑生成和清除失衡，引起組織細胞凋亡而產生廣泛損傷，降低胰島 素敏感性，最終導致胰島素抵抗的發生，在胰島素抵抗的情況下給予一次小劑量的STZ即可導致機體血糖 穩態失衡，最終引起糖尿病。

實驗方法

1、選用雄性或雌性Wistar大鼠，體重250g左右，注射STZ 25～30mg/kg(靜脈注射，配制方法同前)。2、2～3周后測定葡萄糖耐量，挑選糖耐量異常者，喂以高脂飼料(基礎飼料加蔗糖、煉豬油、鮮雞蛋等混 合而成，含蛋白質15％～18％，碳水化合物51％～54％，脂肪22％～25％，熱量為20.08kJ/g)，動物單個 喂養，以保證每個動物進食量，喂10～18周。

3、一個月后，測定24小時攝食量、體重、血壓、非禁食血糖、血漿胰島素、血甘油三酯和膽固chun水平， 并行胰島素抑制試驗以評價胰島素敏感性。

模型特點

小劑量STZ及高脂飼料喂養是形成該大鼠模型的必要條件。實驗周期短，費用低。與單純高能量飼料誘導 的2型糖尿病模型相比顯著縮短了誘導時間，與單純STZ注射誘導的2型糖尿病模型相比顯著增加了成模 率，同時這種方法誘導的2型糖尿病模型癥狀和發病機制與人類2型糖尿病非常相似，因此是一種建立實驗 性2型糖尿病動物模型的良好途徑。

自發性糖尿病小鼠db/db，ob/ob

1 db/db小鼠 db/db小鼠糖尿病發病系瘦素受體突變所致,呈常染色體隱性遺傳。 該鼠在10～14日齡時就出現多食、高胰 島素血癥,但4周齡時血糖仍維持正常,隨后該鼠體重逐漸增加,出現高血糖。2～3月齡時盡管胰島素水平為 正常時的6～10倍，但血糖水平可達22～33mmol/L。

約3～6月齡時胰島素水平逐漸下降至低于正常水平,該期小鼠體重明顯下降,并出現酮癥,組織學顯示顯著的 β細胞壞死,如缺乏胰島素治療,該小鼠存活不超過10月。db/db小鼠另一個特點為:其血清胰高糖su的水平較 正常對照升高2倍以上。db/db小鼠是適用于研究2型糖尿病發病機制的動物模型。

2 ob/ob小鼠

ob/ob小鼠為2型糖尿病模型動物,屬常染色體隱性遺傳。ob/ob小鼠糖尿病發病是由于ob基因突變,造成其編 碼的蛋白leptin缺乏,引起肝脂肪生成和肝糖原異生顯著增加,高血糖又刺激胰島素分泌,引起胰島素抵抗,刺 激脂肪的形成，ob/ob小鼠體重可達90克之多。

ob/ob小鼠癥狀的輕重取決于遺傳背景。純合體動物表現為肥胖,明顯的高血糖及高胰島素血癥。ob/ob/6J 小鼠胰島素水平可達正常小鼠的10～50倍,但其血糖常只有輕度的升高。組織學顯示ob/ob小鼠胰島β細胞 顯著增生、肥大,而胰島A細胞、D細胞及PP細胞數量明顯減少。

自發性糖尿病大鼠ZDF

1 Zucker DM肥胖(zucker diabetic fatty,ZDF )大鼠

ZDF大鼠是常用的2型DM模型動物,該鼠由于瘦素受體突變導致多食、肥胖同時伴有高胰島素血癥、高脂血 癥和中度高血壓。雄性ZDF大鼠一般于8～10周出現DM,有DM的典型癥狀如多飲、多尿和體重增加緩慢,并 可出現神經bing變。

雄性ZDF大鼠肌肉GLUT4表達明顯降低,其胰島β細胞GLUT2表達也明顯下調,這可能是ZDF大鼠發生2型糖 尿病的機制。組織學研究發現,6周齡大鼠胰島即表現有結構紊亂和纖維化、胰島β細胞脫顆?，F象,同時胰 島β細胞數量遠低于相同周齡的非DM ZDF大鼠。

需確認的信息

1. 模型種屬（大鼠還是小鼠或是其他種屬）

2. 動物體重有無要求，年齡有無要求

3. 雌雄有無要求

4. 模型構建具體方案

5. 取材要求（采血、取組織樣本）

II型糖尿病動物模型 免疫代謝系統模型