我國科學家突破突破非酒精性脂肪肝炎治療研究瓶頸
【化工儀器網 項目成果】《科學•轉化醫(yī)學》雜志是國際著名期刊《科學》(Science)最重要的子刊，該雜志致力于全球轉化醫(yī)學領域的重大問題研究。發(fā)表在該雜志上的原創(chuàng)性研究，均是疾病預防、診斷或治療方面的重大突破性進展，或是填補了基礎研究和應用科學結合方面的空白。
北京時間12月16日凌晨，最新一期國際期刊《科學•轉化醫(yī)學》，在線發(fā)表武漢大學人民醫(yī)院心血管內科李紅良教授團隊2篇封面文章。這也是《科學•轉化醫(yī)學》創(chuàng)刊以來，首次“背靠背”發(fā)表兩篇來自同一研究團隊的論文。
該雜志最新發(fā)表的來自中國學者的兩篇論文，聚焦非酒精性脂肪肝的國際前沿研究，分別題為《多組學研究揭示非酒精性脂肪肝炎多物種間保守核心驅動因素》和《靶向ALOX12-ACC1的小分子化合物在小鼠和獼猴模型中改善非酒精性脂肪性肝炎》。研究成果突破了非酒精性脂肪肝治療的國際研究瓶頸，解決了靶向治療副作用這一重大難題。
李紅良教授團隊
論文通訊作者、研究團隊負責人、武漢大學人民醫(yī)院心血管內科教授李紅良介紹，非酒精性脂肪肝是目前最常見的肝臟疾病，全球患病人數(shù)近20億，發(fā)病率呈快速增長趨勢。我國非酒精性脂肪肝患病率已超過30%，成為重大公共健康問題和嚴重社會醫(yī)療負擔。
非酒精性脂肪肝還是眾多心血管疾病、代謝疾病、腫瘤等的重要風險因素，一旦發(fā)展到非酒精性脂肪肝炎，將顯著增加肝硬化、肝癌、肝衰竭等肝病風險。據(jù)統(tǒng)計，脂肪肝炎患者10-15年內發(fā)生肝硬化的概率高達15%-25%。
全球對于非酒精性脂肪肝治療藥物的臨床需求迫切，預計到2030年其全球市場規(guī)模將達350億美元。鑒于脂肪肝炎的龐大患病基數(shù)、嚴重健康危害和強烈臨床需求，目前全球針對脂肪肝炎的藥物試驗已有800多項，但迄今沒有任何一款藥物獲批進入臨床。
在前期研究中，李紅良團隊發(fā)現(xiàn)，乙酰輔酶A羧化酶(ACC)是目前最有潛力的脂肪肝炎治療靶點，其抑制劑可明顯改善肝臟脂肪化、炎癥和纖維化。但已有的ACC抑制劑會導致血脂升高的嚴重副作用，大大阻礙了其臨床應用。
李紅良教授團隊的最新研究成果，揭示了脂肪肝炎發(fā)生發(fā)展的核心機制，發(fā)現(xiàn)12-脂氧合酶(ALOX12)是脂肪肝炎進程的關鍵靶點，ALOX12可直接靶向ACC1，特異性精準調控ACC1溶酶體降解途徑。根據(jù)這一發(fā)現(xiàn)，李紅良教授團隊開發(fā)出一個全新的小分子化合物，可精準靶向ALOX12-ACC1蛋白相互作用，促進ACC1蛋白降解，顯著抑制脂肪肝炎發(fā)展。
圖A. IMA-1抑制ALOX12和ACC1蛋白互作結構圖；圖B. IMA-1治療脂肪肝炎效果(紅色染色區(qū)域代表肝臟纖維化程度)
該ALOX12抑制劑的治療效果，比目前國際上正在進行臨床試驗的ACC抑制劑更顯著，更重要的是不會引起高血脂等副作用。該研究突破性解決了靶向ACC的副作用問題，破解了靶向ACC治療脂肪肝炎的困境，為ACC抑制劑的開發(fā)提供了重要的理論基礎，更為靶向ACC治療脂肪肝炎提出了切實可行的方向。
近年來，武漢大學人民醫(yī)院李紅良教授團隊重點圍繞ALOX12開展了系列研究，發(fā)現(xiàn)ALOX12是肝臟和心臟缺血再灌注損傷的核心驅動因子，明顯加重器官炎癥和損傷程度；并開發(fā)出小分子抑制劑，在小鼠、豬、猴模型中全面證實了靶向ALOX12的小分子藥物治療器官損傷的安全性和有效性。相關研究發(fā)表在Nat Medicine (Nat Med. 2018;24:73-83)和Cell Metabolism(Cell Metab. 2021;33:2059-2075.)，為提高器官缺血再灌注損傷的預后提供了新的治療靶點與策略。
ALOX12系列研究工作也是李紅良教授團隊過去十多年來重要代表性研究成果的縮影。李紅良教授團隊一直聚焦心血管代謝性疾病的發(fā)病機制、藥物治療靶點研究和藥物研發(fā)，系統(tǒng)揭示了心力衰竭、缺血再灌注損傷、非酒精性脂肪肝炎等心血管代謝疾病的作用機制，在 Nat Med、Sci Transl Med、Cell Metab、Circulation、Hepatology、J Hepatol、Nat Commun、PNAS、Hypertension等國際著名期刊上發(fā)表相關研究論文200余篇(影響因子大于10的論文100多篇)，為脂肪肝病等臨床高發(fā)心血管代謝性疾病防治提供了重要理論依據(jù)。
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