研究解析人腦中間神經元多樣性的發育機制
【化工儀器網 項目成果】中間神經元是大腦皮層中除興奮性神經元之外的另一類重要的神經元，通過釋放GABA調節興奮性神經元的活動。中間神經元異常會打破神經網絡中的興奮-克制平衡，導致癲癇、自閉癥、精神分裂等神經精神疾病。大腦中的中間神經元在形態、基因表達、環路連接以及神經電生理活動模式等方面表現出豐富的多樣性，而中間神經元的多樣性是大腦能夠實現復雜而精細功能的基礎。當前，關于人大腦中間神經元的多樣性如何發育及其基因調控機制的研究較為有限。因此，中間神經元的起源及其多樣性的發育機制研究是神經科學領域的核心科學問題之一。
12月10日，中國科學院生物物理研究所研究員王曉群、北京師范大學教授吳倩，聯合英國倫敦國王學院教授Oscar Marin，在Science上發表了題為Mouse and human share conserved transcriptional programs for interneuron development的研究論文，系統剖析了人腦中間神經元的起源、譜系發育及其多樣性的分化調控機制，并通過與小鼠中間神經元的發育機制比較研究揭示了中間神經元發育過程的轉錄調控機制在進化上的保守性與特異性。
大量研究證實，中間神經元起源于位于腹側端腦的神經節隆起(GE，ganglionic eminence)。神經節隆起根據解剖位置的不同，可分為內側(MGE)、外側(LGE)和尾側神經節隆起(CGE)。本研究中，科研人員收集了人類妊娠期9-18孕周的神經節隆起樣品，探究了人腦中神經節隆起產生的神經元的多樣性，闡釋了不同神經元譜系的發育軌跡及其多樣性形成的分子調控機制。該研究首先基于細胞類型特征基因的表達情況，區分出神經節隆起中的神經祖細胞及分裂后的神經元，而后者基于基因表達差異又可進一步區分為MGE、LGE及CGE細胞。基于此，本研究確定了區分神經節隆起中神經祖細胞及分裂后神經元，以及區分MGE、LGE及CGE細胞的特征性基因表達。
與皮層中的神經祖細胞類似，腹側端腦GE中的神經祖細胞包括放射狀膠質細胞(RGCs)及中間神經元祖細胞(IPCs)。研究綜合轉錄組分析及實驗驗證揭示了人腦GE中RGC和IPC細胞的多樣性及空間分布特征，并進一步探索了GE中的神經祖細胞區域化特征及其多樣性形成的分子機制。此外，研究還發現，RGC主要集中于VZ區域，而豐富的IPC細胞則分布于擴大的SVZ區域，說明人腦神經節隆起SVZ區域的擴大是由于IPCs而非RGCs數量的大量增加而導致，這與皮層擴大的機制不同。
嚙齒類研究顯示，MGE、LGE和CGE分別產生分布于不同腦區的不同種類的神經元。然而，關于人腦中神經節隆起產生的神經元類型的多樣性，以及不同神經元類型的發育譜系及其調控機制，尚不清楚。為了回答這一問題，科研人員解析了MGE及LGE細胞的多樣性、發育潛能、不同神經元譜系的發育軌跡及其分子調控機制。研究聯合分析分裂后的MGE及LGE細胞與各自的神經祖細胞，繪制出人腦中MGE及LGE起源的不同神經元譜系的發育軌跡。研究表明，人腦中的MGE細胞主要分化為皮層及海馬中的中間神經元及皮層下腦區的GABA能及膽堿能神經元，以及小一群特異性表達CRABP1及NKX2-1的神經元；而與嚙齒類類似，LGE則向嗅球中間神經元及紋狀體投射神經元方向分化，而后者又可進一步細分為2種D1和1種D2多棘投射神經元，分別參與紋狀體直接通路及間接通路。
種類多樣性是中間神經元顯著的特征之一。而關于人腦中間神經元多樣性產生的時間和空間信息尚不清晰。目前，關于中間神經元的多樣性在發育初期處于前體細胞狀態時已確定，還是遷移并進入終端的腦區位置后受微環境的影響才逐漸建立，尚不明確。本研究中，科研人員整合分析了胚胎期的MGE細胞與成體皮層中的LHX6+成熟中間神經元的單細胞測序數據，闡明了MGE中間神經元的多樣性在其在神經節隆起產生的初期仍處于前體細胞狀態時便已確定。中間神經元在腹側端腦的神經節隆起產生之后，需要進入不同的遷移路徑，進而進入目標腦區并參與其環路建立。而中間神經元多樣性的提前確定，對于指導中間神經元準確地進入遷移路徑從而參與環路建立是頗為重要。
2018年，Mi等(Science，2018)和Mayer等(Nature，2018)，探究了小鼠胚胎發育期中間神經元多樣性的形成機制。本研究解析的調控人腦中間神經元發育的基因調控機制與Mi和Mayer等報道的小鼠中間神經元的調控機制呈現出高度的相似性。盡管中間神經元的發育調控機制在進化上呈現出高度的保守性，但研究證實，與嚙齒類比較，人腦中的中間神經元在數量及類別上均呈現出更大的豐富性，而人腦中間神經元豐富的多樣性推動了腦功能的復雜化及較高認知情感的形成。那么，在胚胎發育期，是否可以在神經節隆起中找到在人腦中特異性存在的中間神經元前體細胞類型？為了回答這一問題，本研究將人及小鼠的神經節隆起中的中間神經元前體細胞的單細胞轉錄組測序數據進行整合比較并展開生物學驗證，發現了MGE起源的CRABP1+NKX2-1+，以及CGE起源的SCGN+CALB2+兩種在人腦中特異性存在的中間神經元前體細胞類型。此外，這兩種神經元在發育過程中存在，并在成年人的大腦皮層中檢測到這些神經元。
該研究闡釋了人腦中間神經元的發育規律及其多樣性形成的分子調控機制，論述了人腦中間神經元的多樣性是提前確定的以及中間神經元發育調控機制在進化上的保守性。此外，研究還發現了人腦中特異性存在的中間神經元前體細胞類型，揭示了人腦中間神經元相較于其他物種的豐富性及多樣性，這或是人類在進化中能夠脫穎而出并擁有豐富的情感和自我認知的基礎，并為探索自閉癥及精神分裂癥等中間神經元異常疾病的病理機制及新的治療方法奠定了重要基礎。
研究工作得到國家重點研發計劃、中科院戰略性先導科技專項、國家自然科學基金等的支持。
人腦神經節隆起產生的神經元多樣性及不同神經元的發育軌跡
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