我國科學(xué)家成功研發(fā)可抗新冠肺炎病毒的廣譜人源化基因工程單抗
【化工儀器網(wǎng) 項目成果】中國科學(xué)院微生物研究所成立于1958年12月3日，其前身是中國科學(xué)院應(yīng)用真菌研究所和中國科學(xué)院北京微生物研究室，目前已發(fā)展成為一個具有雄厚基礎(chǔ)、強大實力和廣泛影響的綜合性微生物學(xué)研究和微生物技術(shù)研發(fā)機構(gòu)。
2020年初疫情暴發(fā)，研究所快速組建起從感染致病和傳播機制、病毒溯源及檢測、抗體及藥物篩選到疫苗開發(fā)的協(xié)同創(chuàng)新抗疫攻關(guān)全鏈條。基礎(chǔ)研究碩果頻出，領(lǐng)先國際；相關(guān)成果入選政府發(fā)布的《抗擊新冠肺炎疫情的中國行動》白皮書。“新型冠狀病毒國家科技資源服務(wù)系統(tǒng)”入選“全球15項世界互聯(lián)網(wǎng)領(lǐng)先科技成果”。
8月17日，中國科學(xué)院微生物研究所嚴景華團隊聯(lián)合華中科技大學(xué)王晨輝團隊、北京大學(xué)肖俊宇團隊、中國食品藥品檢定研究院王佑春團隊、中國疾病預(yù)防控制中心譚文杰團隊、上海君實生物醫(yī)藥科技股份有限公司等機構(gòu)，在Nature Communications上在線發(fā)表了研究論文(“A broadly neutralizing humanized ACE2-targeting antibody againstSARS-CoV-2 variants”)。
這篇論文首次報道了一種靶向多種冠狀病毒入侵受體ACE2的阻斷抗體；該抗體能夠有效預(yù)防和治療新型冠狀病毒(SARS-CoV-2)及其突變株感染宿主細胞及模式動物，并在非人靈長類動物中展現(xiàn)出良好安全性。
研究人員首先通過快速篩選并進行抗體人源化改造，得到一株靶向人ACE2受體的阻斷型單克隆抗體h11B11；經(jīng)過多種冠狀病毒的假病毒和真病毒中和評價，證實抗體h11B11對SARS-CoV、SARS-CoV-2及其突變株病毒均具很好的抑制活性；該抗體與微生物研究所早期開發(fā)的新冠治療性抗體CB6聯(lián)合使用能協(xié)同提高中和活性。
CB6單抗是一款靶向新冠肺炎病毒S蛋白RBD的抗體，由微生物研究所高福院士團隊和嚴景華團隊聯(lián)合研發(fā)，目前已在美國、歐盟、印度等國家獲得緊急使用授權(quán)。
h11B11單抗能夠中和SARS-CoV，SARS-CoV-2及其變異株病毒
研究人員通過hACE2轉(zhuǎn)基因小鼠感染SARS-CoV-2模型對該抗體進行了進一步體內(nèi)活性評價，結(jié)果顯示：與安慰劑組相比，預(yù)防給藥組小鼠肺部基本檢測不到病毒；治療給藥組小鼠肺部病毒滴度顯著降低；肺部病理切片結(jié)果也表明預(yù)防和治療給藥組小鼠的肺部病理改變顯著改善(圖2)。
h11B11單抗預(yù)防和治療小鼠感染新冠病毒
由于ACE2受體具有維持機體血壓平衡的作用，抗體h11B11結(jié)合ACE2受體后可能會影響其生理功能。
研究人員利用食蟹猴模型，對h11B11抗體進行臨床前安全性評價，將4只雄性食蟹猴隨機分為兩組，通過重復(fù)靜脈輸注給藥后(每周一次，持續(xù)三周；高劑量組：180 mg/kg、低劑量組：60 mg/kg)，監(jiān)測血壓和臨床病理學(xué)改變(血液學(xué)和血清生化)。
結(jié)果表明，即使對食蟹猴進行三次高劑量h11B11抗體給藥，其血壓和血液化學(xué)毒理指標(biāo)均未發(fā)生顯著變化，證明該抗體具有很好的體內(nèi)安全性(圖3)。
h11B11單抗在食蟹猴體內(nèi)具有良好安全性
為明確h11B11抗體的作用機制和結(jié)合表位，研究人員進一步解析了h11B11與ACE2的晶體結(jié)構(gòu)；該結(jié)構(gòu)顯示該抗體主要結(jié)合在ACE2受體N端的α螺旋結(jié)構(gòu)域；抗體通過表位競爭和空間位阻效應(yīng)，阻斷SARS-CoV和SARS-CoV-2 RBD區(qū)域與ACE2受體的結(jié)合來抑制病毒入侵宿主細胞(圖4)。
h11B11抗體阻斷機制解析
華中科技大學(xué)生命學(xué)院杜艷蕓博士、中國科學(xué)院微生物研究所博士后史瑞、北京大學(xué)張瑩博士為論文的共同第一作者；中國疾病預(yù)防控制中心譚文杰研究員、中國食品藥品檢定研究院王佑春研究員、華中科技大學(xué)生命學(xué)院王晨輝教授和中國科學(xué)院微生物研究所嚴景華研究員為本文共同通訊作者。
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