在過去的幾個世紀里，腫瘤的概念已經從一個異常增殖細胞的簡單聚集演變成一個高度組織的“器官”。構成腫瘤的各種成分被稱為腫瘤微環境，在腫瘤發生發展過程中，包括但不限于巨噬細胞、DC（dendritic cell）、中性粒細胞、B細胞、T細胞、CAF（tumor associated fibroblast）等多種細胞被招募到腫瘤細胞周圍的微環境中，與ECM（extracellular matrix）等元素共同構成TIME（tumor immune microenvironment）（圖1）。

圖1 TIME的組成

在Binnewies M等人的報告中，將TIME分為三種類型 （圖2）：I類，在腫瘤核心中廣泛存在免疫細胞但CTLs（細胞毒淋巴細胞）相對缺乏的TIMEs稱為I-E（infiltrated-excluded）TIMEs，缺乏激活標記物的表達和腫瘤核心的排斥是免疫忽視的特征，在這種免疫狀態下，適應性免疫無法識別或對病原體或惡性腫瘤做出反應，該腫瘤也稱為”冷”腫瘤；II類，I-I（infiltrated-inflamed）TIMEs被認為是免疫“熱”腫瘤，其特征是表達PD-1的CTLs和表達免疫抑制PD-1配體PD-L1的白細胞和腫瘤細胞的高度浸潤；III類 I-I TIMEs的一個子類，稱為TLS-TIMEs，該類型顯示出了TLSs（tertiary lymphoid structures）的組織學證據，其細胞組成類似于淋巴結中的淋巴結，TLSs通常但并不總是與良好的預后相關。

圖2 三種類型的TIME結構圖。a, I-E類型TIMEs的特征是腫瘤核心排除CTLs。I-E TIMEs中的CTLs沿腫瘤外周出現，與Ly6Clo F4/80+腫瘤相關巨噬細胞接觸或“卡在”纖維化巢中。b, I–I TIMEs由大量的表達PD-L1的腫瘤和髓系細胞，及以Grzb、IFNγ和PD-1表達為特征的高度激活的CTLs定義。c, TLS-TIMEs具有含有TLSs的組織學證據，聚集了多種免疫細胞，其成分與淋巴結中的相似，包括B細胞、樹突狀細胞和Treg細胞。

TIME的復雜性是由于不受控制的癌細胞增殖、代謝和缺陷的血管發育等一系列過程引起的。酸性pH條件、缺氧、內源性H2O2和ECM蛋白表達的改變是TIME的重要標志，它在腫瘤發生中起著關鍵作用。酸性pH值通過促進VEGFA（vascular endothelial growth factor A）和IL‐8（interleukin-8）等血管生成因子的表達，是癌細胞遷移和侵襲的主要參與者之一，酸性pH來自于膜蛋白如ATP酶等的厭氧糖酵解排泄質子(H+)和乳酸。另外，低氧這一特征也在許多TIME中發現，位于腫瘤中心位置的細胞由于與現有血管的距離遠出現缺氧情況，導致營養供應被剝奪，因此，腫瘤細胞會上調缺氧誘導的血管生成因子，如VEGF，以克服增殖限制，然而，新生血管正常血管相比具有一定的缺陷，腫瘤血管內皮細胞具有間隙，導致血管滲漏和非層流，進而導致灌注的不連續性，使血液凝固和局部組織水腫。

腫瘤免疫微環境像一個腫瘤免疫促進與抑制的戰場，腫瘤免疫的過程包括（圖3）：1）腫瘤細胞發生死亡并釋放細胞相關抗原；2）樹突狀細胞捕獲抗原經加工后通過MHC（Major histocompatibility complex）將抗原呈遞至·細胞外；3）在多種細胞因子的作用下使T細胞啟動和激活；4）在趨化因子如CX3CL1、CXCL9等的作用下T細胞招募至腫瘤部位；5）活化后的T細胞浸潤到腫瘤位置；6）活化的T細胞對相應腫瘤細胞進行識別；7）T細胞通過分泌顆粒酶、穿孔素等殺死腫瘤細胞。在這一過程中，腫瘤細胞也通過各種作用衍生出了對抗免疫的機制，如a減少具免疫原性抗原的表達；b通過多種機制如分泌免疫抑制因子IL-6，IL-10使DC功能紊亂抑制其抗原遞呈能力；c抑制T細胞向腫瘤的浸潤；d 免疫抑制細胞如M2類型的巨噬細胞、MDSC（myeloid‐derived suppressor cell）的調節作用；e免疫抑制信號通路的激活及免疫抑制方面的代謝的增強如無氧糖酵解引起的酸性環境等等，這些過程最終導致了腫瘤細胞的免疫逃逸。

針對腫瘤的治療方面，在過去的十年里發生了一場新的變革，腫瘤藥物，廣泛的從例如化療和放療轉向使用基于抗體的免疫療法，調節針對腫瘤的免疫反應。第一代基于抗體的免疫療法，即所謂的ICB（immune-checkpoint blockade），通過阻斷分子的受體和/或配體相互作用起作用，如PD-1和CTLA-4，這些分子參與削弱T細胞的激活及功能。ICB療法對少數患者顯示出顯著的臨床獲益，這些患者表現出持久的反應。對接受ICB治療的患者群體的回顧性分析顯示，有不同類型的TIME與那些更容易發生ICB反應的腫瘤相關。不幸的是，對于大多數對ICB無反應的患者，仍有未滿足的臨床需求。

基于化療藥物的免疫調節作用，如一些細胞毒性化療藥物可誘導免疫原性細胞死亡，刺激抗腫瘤免疫應答；還可以促使TAM從免疫抑制的M2型向免疫促進的M1型的巨噬細胞的復極化，化療可能是α-PD-1/PD-L1的合適搭檔，以實現快速和長期的癌癥控制。目前，化療聯合α-PD-1/PD-L1已成為一些癌癥患者的標準治療選擇，目前有數百項臨床試驗正在探索化療聯合α-PD-1/PD-L1的療效和安全性，如阿特珠單抗聯合化療免疫療法。另外，與一些化療藥物一樣，放療也可以誘導免疫原性細胞死亡，增強抗腫瘤免疫反應，而且放療還可以促進了T細胞浸潤，增加TILs的數量，并擴大TIME中的T細胞受體(TCR)庫，增加腫瘤細胞上的MHC-I，與α-PD-1/PD-L1聯合治療可減輕對后者的耐藥性。α-PD-1/PD-L1抗體聯合VEGF抑制劑的治療，也顯示出良好的效果，但目前均處于臨床階段。除此之外，其它聯合免疫檢查點治療的方案還有多種，比如雙免疫檢查點抗體，聯合CAR-T治療等等。

盡管許多聯合方案在臨床前研究中表現出強大的抗腫瘤活性，但一些積極的臨床前發現無法在臨床中得到驗證。目前，FDA或NMPA僅批準α-PD-1/PD-L1與化療、血管生成抑制劑或α-CTLA-4聯合使用。對于大多數組合，顯著的抗腫瘤活性在動物腫瘤模型中是有限的。因此，如何選擇優的臨床前模型是確定聯合方案活性的一大挑戰。隨著雙功能或雙特異性抗體等下一代α-PD-1/PD-L1藥物的開發，α-PD-1/PD-L1治療的適應癥將大大擴展，希望更多患者可以從新的藥物研發中受益。

12月20日下午1:30，優寧維應用科學家Chaya將在小優大學堂給大家分享腫瘤微環境相關背景、相關機制和藥物治療及相關案例.

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參考文獻
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2 Binnewies M, Roberts E W, Kersten K, et al. Understanding the tumor immune microenvironment (TIME) for effective therapy[J]. Nature medicine, 2018, 24(5): 541-550.
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