金屬銥配合物具有可調(diào)節(jié)的結(jié)構(gòu)和氧化還原電位、顯著的光穩(wěn)定性、特別高的激發(fā)壽命和多光敏機(jī)理，正成為光催化抗癌藥物的興起藥物。在抗癌藥物治療中，單個(gè)腫瘤細(xì)胞對藥物的攝入和保留效率是影響療效的重要因素，準(zhǔn)確定量金屬基抗癌藥物在單個(gè)癌細(xì)胞內(nèi)的攝入和保留對有效篩選抗癌藥物有重要意義。目前單核銥化合物（Ir1）用作光催化抗癌藥物已有一些報(bào)道，但雙核銥化合物（Ir2）尚未見報(bào)道。
圖1 Ir（III）光催化劑誘導(dǎo)NAD(P)H的氧化還原
新興的單細(xì)胞ICP-MS技術(shù)（SC-ICP-MS）將每個(gè)細(xì)胞視為一個(gè)單獨(dú)的個(gè)體，使用PerkinElmer Asperon™霧室的單細(xì)胞進(jìn)樣系統(tǒng)，能十分有效傳輸細(xì)胞，搭配NexION ICP-MS 100,000點(diǎn)/秒的極快采集速度和專用單細(xì)胞應(yīng)用軟件模塊，能快速準(zhǔn)確定量單個(gè)細(xì)胞內(nèi)元素的含量，得到元素含量分布，含金屬的細(xì)胞濃度以及區(qū)分細(xì)胞外源性和內(nèi)源性離子。中山大學(xué)黃懷義副教授和合作團(tuán)隊(duì)與PerkinElmer技術(shù)團(tuán)隊(duì)共同合作，使用PerkinElmer的NexION ICP-MS用單細(xì)胞ICP-MS技術(shù)研究單核Ir1和雙核Ir2光催化劑在單個(gè)癌細(xì)胞中的吸收和保留情況，該工作成果近日已發(fā)表在著名化學(xué)期刊Angewandte chemie。
圖2 研究工作成果
實(shí)驗(yàn)部分
SC-ICP-MS分析Ir（III）光催化劑的實(shí)驗(yàn)操作步驟見圖3：用藥物培育細(xì)胞一段時(shí)間后，移除藥物進(jìn)行離心分離、洗滌、重懸，然后用SC-ICP-MS測試，經(jīng)由軟件得到單個(gè)細(xì)胞中Ir含量。
圖3 SC- ICP-MS分析Ir（III）光催化劑的步驟
由圖4可知隨著細(xì)胞藥物培育時(shí)間增加，SC-ICP-MS測得含有Ir的細(xì)胞個(gè)數(shù)及Ir信號強(qiáng)度增加。
圖4 SC-ICP-MS得到單個(gè)癌細(xì)胞中Ir1和Ir2（10uM）攝入情況的時(shí)間-強(qiáng)度信號圖
從圖5看，Ir2培養(yǎng)的細(xì)胞內(nèi)Ir含量顯著2倍高于Ir1，這可能是由于Ir2化合物比Ir1有更高的親脂性（logP Ir1/Ir2，0.13/0.54）促進(jìn)了細(xì)胞對化合物的吸收。此外，通過SC-ICP-MS能得到每個(gè)癌細(xì)胞中吸收的Ir2含量從20到400ag不等，表明了細(xì)胞間對Ir2化合物的攝入情況存在差異性。因此，對比常規(guī)ICP-MS測定細(xì)胞平均攝入的方法，SC-ICP-MS能得到更多細(xì)胞藥物攝入的詳細(xì)信息。
圖5 單個(gè)癌細(xì)胞中Ir1和Ir2（10uM）的Ir元素?cái)z入質(zhì)量頻率圖
同時(shí)，本研究還比較SC-ICP-MS對Ir1和Ir2化合物在細(xì)胞內(nèi)的保留情況。當(dāng)用Ir2培育細(xì)胞12h后除過量的Ir2，分析8h后細(xì)胞內(nèi)Ir含量。移除藥物8h后，單個(gè)細(xì)胞內(nèi)Ir2含量幾乎沒有變化，表明Ir2在癌細(xì)胞中有很高的保留性。但同等條件下，Ir1在細(xì)胞中的濃度顯著減少。SC-ICP-MS實(shí)驗(yàn)表明細(xì)胞對Ir2化合物的攝入率和保留率很高。根據(jù)報(bào)道，細(xì)胞內(nèi)順鉑藥物產(chǎn)生耐藥性原因之一是細(xì)胞內(nèi)藥物的高流失性，Ir2化合物高效的保留性有望能克服耐藥性問題。
圖6 移除Ir1和Ir2培養(yǎng)基后，細(xì)胞內(nèi)Ir質(zhì)量隨時(shí)間的保留情況
結(jié)論
本文研究了一種新型光催化活性、高生物相容性的有機(jī)金屬雙核銥化合物，使用珀金埃爾默NexION系列單細(xì)胞ICP-MS技術(shù)實(shí)現(xiàn)單個(gè)癌細(xì)胞內(nèi)銥化合物（Ir1和Ir2）中Ir元素含量的快速、準(zhǔn)確定量。結(jié)果表明，Ir2比Ir1有更高效的細(xì)胞攝取率和胞內(nèi)保留效率，是一個(gè)高效光催化劑。在本文更多的研究工作中，也發(fā)現(xiàn)雙核Ir2的光催化抗癌效果也比單核Ir1優(yōu)異。這是第一次報(bào)道雙核金屬銥化合物能被運(yùn)用于光催化抗癌研究，為光催化抗癌藥物發(fā)展提供了更多展望。
原文文章信息：Single-Cell Quantification of a Highly Biocompatible Dinuclear Iridium(III) Complex for Photocatalytic Cancer Therapy. DOI: 10.1002/anie.202202098.
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