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基因編輯技術(shù)能否有助于將細胞療法用于治療實體瘤？珀金埃爾默旗下Horizon Discovery的喬納森·弗蘭普頓 (Jonathan Frampton) 在給Laboratory News的一篇撰文中，介紹了如何利用堿基編輯技術(shù)來降低當前昂貴的治療成本，使其成為治療癌癥的主流方法。
開發(fā)同種異體細胞療法還需解決一些挑戰(zhàn)，包括如何避免破壞患者的免疫系統(tǒng)。
目前有兩種有效的細胞療法能治療“液體腫瘤”（白血病和淋巴瘤）。諾華研發(fā)的Kymriah和吉利德科學研發(fā)的Yescarta兩種藥物使用的細胞均屬于嵌合抗原受體(CAR) T細胞——兩者最初均表現(xiàn)出高反應(yīng)率，這種高反應(yīng)率會在部分患者中形成持久的臨床反應(yīng)。雖然這些療法的前期效果良好，但如何讓下一代細胞療法能夠有效治療實體瘤，仍面臨不少問題。
2019年，美國新增約176,000名液體腫瘤患者，而實體瘤新增患者約為160萬（幾乎增長10倍）。此外，由于Kymriah和Yescarta 均屬于自體療法（使用患者體內(nèi)的細胞用于藥物生產(chǎn)），這種個體的治療成本很高，分別為475,000美元（Kymriah）和373,000美元（Yescarta），這遠遠超出了大眾可以承受的醫(yī)療預(yù)算范圍。相比之下，如使用一般抗癌藥物，患者每月的花費約為10,000 美元。這種情況下，需要作出哪些改變，才能讓細胞療法成為治療癌癥的主要方法呢？
盡管細胞療法是一種復(fù)雜的癌癥治療形式，但它可以直接靶向液體腫瘤。細胞療法可以通過血液進入白血病和淋巴瘤細胞，從而不需要靶向特定的組織或器官，也無需在雜亂無章的毛細血管網(wǎng)絡(luò)中進行導(dǎo)航以及長時間駐留在免疫抑制和缺氧的實體瘤微環(huán)境中。人們普遍認為，需要進一步完善細胞療法才能應(yīng)對和克服這些挑戰(zhàn)，從而提高患者的生存率。
要增加存活率、增殖率和持久性，需要精確調(diào)節(jié)治療細胞，這可能涉及對多個基因進行編輯。雖然普遍使用的基因編輯器CRISPR-Cas 在改變單個遺傳信息時具有很強的穩(wěn)健性，但這一過程會使得DNA雙鏈產(chǎn)生斷裂 (DSB) ，導(dǎo)致細胞出現(xiàn)脫靶染色體易位。借助單編輯或雙編輯技術(shù)，在正確的指引和謹慎使用下，就很少會出現(xiàn)遺傳信息的改變；不過，如需要編輯多個基因，產(chǎn)生染色體易位和其他遺傳畸變的風險就會增加，這種風險可能會引起致癌細胞的產(chǎn)生，對于患者來說這無疑是一種潛在的災(zāi)難。在需要對一個或兩個基因進行編輯，如果可以精確地識別出用于患者治療的已編輯過細胞，就可避免易位現(xiàn)象。然而，當需要編輯的細胞較多時，很難精確識別已編輯細胞，進而導(dǎo)致致癌易位風險的增加。
堿基編輯作為基因編輯領(lǐng)域一項相對較新的技術(shù)，正在受到人們的關(guān)注。堿基編輯器可以在不使用核酸酶來導(dǎo)入DNA 雙鏈斷裂的情況下，持續(xù)高效地在原代細胞中進行基因編輯。利用堿基編輯在DNA中形成一個缺口（或單鏈斷裂）并借助脫氨酶改變特定的堿基對，這樣就可以通過在早期編碼外顯子中引入終止密碼子來實現(xiàn)高效的基因敲除。未來幾年，堿基編輯會對細胞療法的發(fā)展產(chǎn)生更明顯的影響，尤其是對同種異體細胞、非自體細胞治療的發(fā)展的影響。
借助同種異體細胞療法，可以將健康供體轉(zhuǎn)換為通用型治療細胞，可以大規(guī)模生產(chǎn)治療細胞并集中儲存，在治療需要時可以隨時獲取。但要開發(fā)同種異體細胞療法會面臨一些挑戰(zhàn)，包括如何才能避免破壞患者的免疫系統(tǒng)。為了克服這個問題，就必須改造現(xiàn)行的同種異體細胞療法，使其具有隱身模式，在這種模式下，患者的免疫系統(tǒng)將它視為“自我”的一部分。要開發(fā)出這樣的細胞，需要修改多個基因，而且這些基因很可能會被敲除。堿基編輯器將在編輯多個基因方面發(fā)揮關(guān)鍵作用，這樣能夠在不使用免疫抑制藥物的情況下，延長同種異體治療細胞在患者體內(nèi)的存活時間。
同種異體細胞療法的供應(yīng)鏈簡單、易大規(guī)模生產(chǎn)，成本上比自體細胞療法更低。相關(guān)醫(yī)療經(jīng)濟研究結(jié)果表明，如果能夠?qū)崿F(xiàn)規(guī)模經(jīng)濟，同種異體細胞療法的費用可以降到每劑7500美元，毫無疑問這將有助于進一步推廣細胞療法，使其成為主流療法。
持久臨床反應(yīng)的高效細胞療法是另一個可以實現(xiàn)的目標。它需要將免疫細胞的療法在治療液體腫瘤中的成功經(jīng)驗轉(zhuǎn)應(yīng)用于治療實體瘤，它需要修改免疫細胞，使其能夠適應(yīng)更為復(fù)雜的實體瘤微環(huán)境，同時降低此類療法的成本。這兩個目標都可以通過應(yīng)用高效的基因編輯技術(shù)開發(fā)同種異體細胞療法來實現(xiàn)。目前人們正利用CRISPR-Cas進行細胞開發(fā)，隨著安全性不斷提高，未來的同種異體細胞療法利用堿基編輯器來改變基因信息，將為真正的細胞療法治療腫瘤帶來雨霖。
作者: Jonathan Frampton，珀金埃爾默旗下Horizon Discovery業(yè)務(wù)發(fā)展合伙人（Corporate Development Partner）
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