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內毒素檢測的OOS不合格結果調查
著手調查OOS結果的根本原因，往往需要實驗室利用深入的調查工具來排除其他潛在的原因，并就后續工作做出科學決策。OOS結果的一個例子是，一個產品的鱟試劑細菌內毒素檢測限值<1 EU/mL，但回收率為2 EU/mL。所有OOS結果都需要進行調查，主要目的是確定是否存在可指出的原因或是否可以確定可指出的原因。OOS內毒素結果在患者安全方面尤其令人擔憂，因為藥品中有高含量的內毒素，如果被使用，會引起不良反應。因此，在放行或放棄藥品批次之前調查這些結果并找到根本原因非常重要。本文引用了美國食品藥品監督管理局（FDA）的《行業指南：調查藥品生產的不合格（OOS）檢測結果》（U.S. FDA Guidance for Industry: Investigating Out-of-Specification (OOS) Test Results for Pharmaceutical Production），本文旨在總結和回顧該指南。
OOS調查可分為兩部分1：
第1階段：實驗室調查
第2階段：全面的OOS調查
調查應從實驗室開始，如果沒有發現明顯的實驗室誤差，則應對所有其他相關部門進行調查。OOS的第1階段（實驗室調查）應包括對實驗室數據準確性的初步評估，包括審查分析人員的培訓記錄、檢測表格、試劑到期、使用的設備和檢測控制。如有可能，應在檢測溶液制備之前就開始，如樣品稀釋的誤差就被排除了1。這樣，關于實驗室誤差或儀器故障的假設就可以使用相同的檢測溶液制備來測試。
第2階段的目標是在第1階段的初始評估未確定實驗室誤差導致OOS的情況下，確定產品不合格的原因。該階段可能包括生產過程審查和/或額外的實驗室工作。此類調查的目標應該是確定OOS結果的根本原因并采取適當的糾正和預防措施（CAPA，Corrective Action & Preventive Action）1。在此階段重新檢測樣品很重要，因為這可以確定是否真的存在OOS結果，或者過程中是否發生了某種類型的妥協。重新檢測應由未執行初始檢測的分析人員對同一樣品的相等份量進行。在公司的標準操作程序（SOP）中應規定在調查啟動和結束之前的重新檢測次數。這將有助于避免檢測合規，即對樣品進行一定次數的檢測，直到收到通過結果并且忽略OOS。如果重新檢測確認了OOS結果，則有必要進一步深入生產過程和批次審查，以找到根本原因。這可能包括，例如，檢查原材料或記錄該特定批次的成分變化。建議使用魚骨圖（Ishikawa）或“5 Why分析法"等根本原因分析工具之一來確定OOS結果的根本原因。
QC實驗室的控制狀態非常重要。可以使用已建立的質量管理系統來控制過程，如培訓、SOP和文件、調查、CAPA和過程監控。所有實驗室都會生成和收集數據，如內毒素結果，這些數據可用于減少可變性并提高內毒素流程的有效性，例如在生產過程中通過下游和純化工作來成功去除內毒素。調查對于分析和改進流程非常重要。使用根本原因分析工具（如魚骨圖或“5 Why分析法"）可以幫助實驗室明確根本原因并確定OOS結果的嚴重程度。一旦對真正的OOS進行調查并確認或拒絕，質量控制和質量保證團隊就可以決定后續工作——拒絕或接受并放行。
Hayden Skalski｜PROFILE
Hayden是Sievers分析儀生命科學產品應用專家，專門從事細菌內毒素檢測。Hayden在制藥行業和質量控制微生物學方面擁有超過8年的經驗，并就圍繞內毒素檢測的眾多主題發表過演講。此前，Hayden曾在Charles River Laboratories、Regeneron和Novartis任職，負責驗證和執行內毒素檢測的方法開發方案，提供客戶支持、故障排除和支持大批量產品檢測。Hayden擁有紐約州立大學奧爾巴尼分校的生物學學士學位。
參考文獻