摘要：約翰霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院等機構(gòu)的研究人員發(fā)現(xiàn)，整個TMB中有一部分突變，在癌癥演化過程中不太可能被剔除，從而使得腫瘤一直被免疫系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)，因此更容易對免疫治療產(chǎn)生應(yīng)答。
癌癥專家曾嘗試用腫瘤突變的總數(shù)，也就是腫瘤突變負荷（TMB），來預(yù)測患者對免疫治療的應(yīng)答，但有時并不成功。如今，約翰霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院等機構(gòu)的研究人員發(fā)現(xiàn)，整個TMB中有一部分突變，在癌癥演化過程中不太可能被剔除，從而使得腫瘤一直被免疫系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)，因此更容易對免疫療法產(chǎn)生應(yīng)答。
他們將這部分突變稱為持續(xù)性突變（persistent mutations）。這種突變負荷可幫助臨床醫(yī)生更準確選擇患者進入新型免疫療法的臨床試驗，或預(yù)測免疫檢查點阻斷療法的治療效果。這項研究成果于1月26日發(fā)表在《Nature Medicine》雜志上。
圖1 持續(xù)性突變可幫助臨床醫(yī)生更準確選擇患者進入新型免疫療法的臨床試驗（圖源：[1]）
通訊作者、約翰霍普金斯大學(xué)的腫瘤學(xué)副教授Valsamo Anagnostou表示：“在嘗試用腫瘤突變負荷作為癌癥免疫治療應(yīng)答的通用預(yù)測性生物標志物時，我們遇到不少挫折。因此，當務(wù)之急是從整個TMB中鑒定出最有生物學(xué)意義的突變。我們的研究表明，這種突變存在于基因組的非整倍體區(qū)域（遺傳物質(zhì)增加或缺失的區(qū)域）中。"
免疫檢查點是免疫系統(tǒng)的天然開關(guān)，它在需要時激發(fā)免疫反應(yīng)，并在工作完成時將其關(guān)閉。癌細胞利用這一機制，關(guān)閉了針對癌細胞的免疫反應(yīng)。檢查點阻斷是一種免疫療法，它使用單個藥物或藥物組合來阻斷關(guān)閉，使得免疫細胞能夠?qū)拱┌Y。
Anagnostou表示，他們假設(shè)，在整個TMB中，并非所有突變都具有相同的權(quán)重，相反，他們注意到其中一個子集能夠讓腫瘤被免疫系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)，更有可能是免疫治療中免疫腫瘤控制的關(guān)鍵驅(qū)動因素。
每個細胞中的染色體通常有兩個拷貝，但癌癥基因組是非整倍體的，這意味著癌細胞中的某些染色體只有一個拷貝，而其他染色體有多個拷貝。他們假設(shè)，隨著癌癥的發(fā)展和演化，存在于這些基因組區(qū)域的突變可能被保留。Anagnostou解釋說，若基因組區(qū)域只有一個拷貝，那么消除該拷貝對癌細胞來說可能是致命的，而在多個拷貝存在突變的情況下，消除所有突變似乎又是不大可能的。
“這些‘頑固的’突變總是存在于癌細胞中，使得癌細胞會被免疫系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)，"她說。“如果癌細胞被免疫系統(tǒng)視為外來物，那么就會產(chǎn)生抗腫瘤免疫反應(yīng)。在開展免疫治療時，這種反應(yīng)會增強，隨著時間的推移，免疫系統(tǒng)會不斷消滅含有這些持續(xù)性突變的癌細胞。"
Anagnostou及其同事對31種腫瘤類型開展了泛癌癥分析，以了解持續(xù)性突變情況，具體涉及到9,000多個腫瘤。他們評估了每個細胞有一個拷貝和每個細胞有兩個拷貝的基因組區(qū)域，發(fā)現(xiàn)一個拷貝的區(qū)域的突變丟失率低于兩個拷貝的區(qū)域，這支持了單拷貝區(qū)域的突變難以消除的觀點。與總體TMB相比，持續(xù)性突變的分布也有所不同，一個腫瘤的TMB并不總是與持續(xù)性突變負荷一致。
圖2 持久性突變含與TMB之間的相關(guān)性評估（圖源：[1]）
研究人員還利用7個患者隊列的已發(fā)表數(shù)據(jù)，探討了持續(xù)性突變負荷與TMB之間的關(guān)系，總共有485名患者，他們患有黑色素瘤、非小細胞肺癌或間皮瘤，并接受了免疫檢查點阻斷療法。他們還研究了39名HPV陰性的頭頸癌患者的這些特征。研究小組再次觀察到，在分析的癌癥中，總體TMB和持續(xù)性突變負荷是不同的。有些腫瘤的總體TMB較高，但持續(xù)性突變的子集較小，相反，有些腫瘤的總體TMB較低，但持續(xù)性突變的比例較高。
在進一步的分析中，研究人員評估了較高的持續(xù)性突變負荷（pTMB）是否與未接受治療的腫瘤患者的臨床結(jié)局有關(guān)。他們發(fā)現(xiàn)，肺鱗狀細胞癌、黑色素瘤和子宮癌的總生存期延長與pTMB有顯著關(guān)聯(lián)，但他們研究的其他癌癥類型沒有關(guān)聯(lián)。
之后，他們在542名黑色素瘤、非小細胞肺癌、間皮瘤和頭頸癌患者中評估了pTMB、多拷貝和單拷貝突變在預(yù)測免疫檢查點阻斷應(yīng)答方面的潛力，發(fā)現(xiàn)pTMB高的腫瘤對免疫治療有更高的應(yīng)答率，而TMB或腫瘤非整倍體不能有效區(qū)分有應(yīng)答和無應(yīng)答的腫瘤。
這些結(jié)果進一步支持了持續(xù)性突變的臨床應(yīng)用。未來的研究方向包括對這些結(jié)果進行進一步的大規(guī)模驗證，以及開展前瞻性分析，以評估持續(xù)性突變負荷在選擇免疫治療患者中的作用。
參考資料：
[1] Niknafs, N., Balan, A., Cherry, C. et al. Persistent mutation burden drives sustained anti-tumor immune responses. Nat Med (2023)
